Streptomisien was die eerste antibiotika wat in die aminoglikosiedklas ontdek is en is afkomstig van 'n aktinobakterie van dieStreptomiesgenus1. Dit word wyd gebruik in die behandeling van ernstige bakteriële infeksies wat veroorsaak word deur beide Gram-negatiewe en Gram-positiewe bakterieë, insluitend tuberkulose, endokardiale en meningeale infeksies en die plaag. Alhoewel dit bekend is dat die primêre werkingsmeganisme van streptomisien deur inhibisie van proteïensintese is deur die ribosoom te bind, is die meganisme van toetrede tot die bakteriese sel nog nie duidelik nie.

Meganosensitiewe kanaal van groot konduktansie (MscL) is 'n hoogs bewaarde bakteriële meganosensitiewe kanaal wat spanning direk in die membraan waarneem2. Die fisiologiese rol van MscL is dié van 'n noodvrystellingsklep wat deur 'n akute daling in die osmolariteit van die omgewing afsluit (hipo-osmotiese afskok)3. Onder hipo-osmotiese stres kom water die bakteriële sel binne wat veroorsaak dat dit swel en sodoende spanning in die membraan verhoog; MscL-hekke in reaksie op hierdie spanning wat 'n groot porie van ongeveer 30 Å vorm4, wat dus die vinnige vrystelling van opgeloste stowwe moontlik maak en die sel van lisis red. As gevolg van die groot poriegrootte word MscL-hek streng gereguleer; uitdrukking van 'n mis-poort MscL-kanaal, wat oopmaak teen laer as normale spanning, veroorsaak stadige bakteriese groei of selfs seldood5.

Bakteriële meganosensitiewe kanale is voorgestel as ideale geneesmiddelteikens vanweë hul belangrike rol in die fisiologie van bakterieë en die gebrek aan geïdentifiseerde homoloë in hoër organismes6. Ons het dus 'n hoë-deurset-skerm (HTS) uitgevoer op soek na verbindings wat bakteriese groei op 'n MscL-afhanklike wyse sal inhibeer. Interessant genoeg het ons onder die treffers vier bekende antibiotika gevind, onder wie die wyd gebruikte aminoglikosiede antibiotika streptomisien en spektinomisien.

Die sterkte van streptomisien is afhanklik van MscL uitdrukking in groei en lewensvatbaarheid eksperimentein vivo.Ons verskaf ook bewyse van die direkte modulasie van MscL-kanaalaktiwiteit deur dihidrostreptomisien in pleisterklem-eksperimentein vitro. Die betrokkenheid van MscL in die pad van streptomisienwerking dui nie net op 'n nuwe meganisme vir hoe hierdie lywige en hoogs polêre molekule toegang tot die sel verkry teen lae konsentrasies nie, maar ook nuwe instrumente om die sterkte van reeds bekende en potensiële antibiotika te moduleer.