Стрэптаміцын быў першым антыбіётыкам, які быў адкрыты ў класе амінагліказідаў і быў атрыманы з актынабактэрый зStreptomycesроду1. Ён шырока выкарыстоўваецца пры лячэнні сур'ёзных бактэрыяльных інфекцый, выкліканых як грамотріцательных, так і грамположительных бактэрый, уключаючы сухоты, эндакардыяльныя і менингеальные інфекцыі і чуму. Хоць вядома, што асноўны механізм дзеяння стрэптаміцыну заключаецца ў інгібіраванні сінтэзу бялку шляхам звязвання Рыбасомы, механізм пранікнення ў бактэрыяльную клетку яшчэ не ясны.

Механаадчувальны канал вялікай праводнасці (MscL) - гэта высокакансерватыўны бактэрыяльны механаадчувальны канал, які непасрэдна адчувае напружанне ў мембране2. Фізіялагічная роля MscL заключаецца ў ролі аварыйнага выпускнога клапана, які адкрываецца пры рэзкім падзенні асмалярнасці навакольнага асяроддзя (гіпаасматычны шок).3. Пры гіпаасматычным стрэсе вада пранікае ў бактэрыяльную клетку, выклікаючы яе набраканне, такім чынам павялічваючы напружанне ў мембране; Вароты MscL у адказ на гэтае напружанне ўтвараюць вялікую пору каля 30 Å4, што дазваляе хутка вызваліць раствораныя рэчывы і выратаваць клетку ад лізісу. З-за вялікага памеру пор стробаванне MscL жорстка рэгулюецца; экспрэсія няправільнага варотнага канала MscL, які адкрываецца пры меншым, чым звычайна, напружанні, выклікае павольны рост бактэрый ці нават гібель клетак5.

Механаадчувальныя каналы бактэрый былі прапанаваны ў якасці ідэальных мішэняў для лекаў з-за іх важнай ролі ў фізіялогіі бактэрый і адсутнасці ідэнтыфікаваных гамолагаў у вышэйшых арганізмах6. Таму мы правялі высокапрадукцыйны экран (HTS) у пошуках злучэнняў, якія будуць інгібіраваць рост бактэрый у залежнасці ад MscL. Цікава, што сярод хітоў мы знайшлі чатыры вядомых антыбіётыка, сярод якіх шырока распаўсюджаныя амінагліказідныя антыбіётыкі стрэптаміцын і спектынаміцын.

Эфектыўнасць стрэптаміцыну залежыць ад экспрэсіі MscL у эксперыментах па росце і жыццяздольнасціу натуральных умовах.Мы таксама прадстаўляем доказы прамой мадуляцыі актыўнасці канала MscL дыгідрастрэптаміцынам у эксперыментах з патч-клампамin vitro. Удзел MscL у шляху дзеяння стрэптаміцыну сведчыць не толькі аб новым механізме таго, як гэтая грувасткая і вельмі палярная малекула атрымлівае доступ да клеткі ў нізкіх канцэнтрацыях, але і аб новых інструментах для мадуляцыі эфектыўнасці ўжо вядомых і патэнцыйных антыбіётыкаў.