Streptomicin je bio prvi antibiotik koji je otkriven u klasi aminoglikozida i izveden je iz aktinobakterijeStreptomycesrod1. Široko se koristi u liječenju ozbiljnih bakterijskih infekcija uzrokovanih i gram-negativnim i gram-pozitivnim bakterijama, uključujući tuberkulozu, endokardijalne i meningealne infekcije i kugu. Iako je poznato da je primarni mehanizam djelovanja streptomicina kroz inhibiciju sinteze proteina vezivanjem ribozoma, mehanizam ulaska u bakterijsku ćeliju još nije jasan.

Mehanosenzitivni kanal velike provodljivosti (MscL) je visoko očuvan bakterijski mehanosenzitivni kanal koji direktno osjeća napetost u membrani2. Fiziološka uloga MscL-a je ona ventila za hitno otpuštanje koji zatvara akutni pad osmolarnosti okoline (hipoosmotski downshock)3. Pod hipoosmotskim stresom, voda ulazi u bakterijsku ćeliju uzrokujući njeno bubrenje, čime se povećava napetost u membrani; MscL kapije kao odgovor na ovu napetost formiraju velike pore od oko 30 Å4, čime se omogućava brzo oslobađanje otopljenih tvari i spašavanje stanice od lize. Zbog velike veličine pora, MscL gating je strogo regulisan; ekspresija mis-gating MscL kanala, koji se otvara pri nižim naponima od normalnih, uzrokuje spori rast bakterija ili čak smrt stanica5.

Bakterijski mehanosenzitivni kanali predloženi su kao idealne mete za lijekove zbog njihove važne uloge u fiziologiji bakterija i nedostatka identificiranih homologa u višim organizmima.6. Stoga smo izvršili visokopropusni ekran (HTS) tražeći spojeve koji će inhibirati rast bakterija na način ovisan o MscL. Zanimljivo je da smo među hitovima pronašli četiri poznata antibiotika, među kojima su široko korišteni aminoglikozidi antibiotici streptomicin i spektinomicin.

Potentnost streptomicina ovisi o ekspresiji MscL u eksperimentima rasta i održivostiin vivo.Također pružamo dokaze o direktnoj modulaciji aktivnosti MscL kanala dihidrostreptomicinom u eksperimentima s patch clamp-omin vitro. Učešće MscL-a u putu djelovanja streptomicina sugerira ne samo novi mehanizam kako ovaj glomazni i visoko polarni molekul dobiva pristup ćeliji pri niskim koncentracijama, već i nove alate za modulaciju snage već poznatih i potencijalnih antibiotika.