L'estreptomicina va ser el primer antibiòtic que es va descobrir en la classe dels aminoglucòsids i es deriva d'un actinobacteri delStreptomycesgènere1. S'utilitza àmpliament en el tractament d'infeccions bacterianes greus causades tant per bacteris Gram-negatius com Gram-positius, incloses la tuberculosi, les infeccions endocàrdiques i meníngees i la pesta. Tot i que se sap que el mecanisme primari d'acció de l'estreptomicina és mitjançant la inhibició de la síntesi de proteïnes mitjançant la unió del ribosoma, el mecanisme d'entrada a la cèl·lula bacteriana encara no està clar.

El canal mecanosensible de gran conductància (MscL) és un canal mecanosensible bacterian altament conservat que detecta directament la tensió a la membrana2. El paper fisiològic de MscL és el d'una vàlvula d'alliberament d'emergència que comporta una caiguda aguda de l'osmolaritat de l'entorn (downshock hipoosmòtic)3. Sota estrès hipoosmòtic, l'aigua entra a la cèl·lula bacteriana provocant que s'infle, augmentant així la tensió a la membrana; Les portes MscL en resposta a aquesta tensió formant un gran porus d'uns 30 Å4, permetent així l'alliberament ràpid de soluts i salvant la cèl·lula de la lisi. A causa de la gran mida dels porus, el gating MscL està estretament regulat; L'expressió d'un canal MscL de gating errònia, que s'obre a tensions inferiors a les normals, provoca un creixement bacterià lent o fins i tot la mort cel·lular5.

Els canals mecanosensibles bacterians s'han proposat com a dianes de fàrmacs ideals a causa del seu paper important en la fisiologia dels bacteris i la manca d'homòlegs identificats en organismes superiors.6. Per tant, vam realitzar una pantalla d'alt rendiment (HTS) buscant compostos que inhibissin el creixement bacterià de manera dependent de MscL. Curiosament, entre els èxits hem trobat quatre antibiòtics coneguts, entre ells els antibiòtics aminoglucòsids molt utilitzats estreptomicina i espectinomicina.

La potència de l'estreptomicina depèn de l'expressió de MscL en experiments de creixement i viabilitatin vivo.També proporcionem proves de la modulació directa de l'activitat del canal MscL per dihidrostreptomicina en experiments de pinça de pegatin vitro. La implicació de MscL en la via d'acció de l'estreptomicina suggereix no només un mecanisme nou de com aquesta molècula voluminosa i altament polar obté accés a la cèl·lula a baixes concentracions, sinó també noves eines per modular la potència dels antibiòtics ja coneguts i potencials.