Streptomycin byl prvním antibiotikem, které bylo objeveno ve třídě aminoglykosidů a pochází z aktinobakterieStreptomycesrod1. Je široce používán při léčbě závažných bakteriálních infekcí způsobených jak gramnegativními, tak grampozitivními bakteriemi, včetně tuberkulózy, endokardiálních a meningeálních infekcí a moru. Ačkoli je známo, že primární mechanismus účinku streptomycinu spočívá v inhibici syntézy proteinů vazbou na ribozom, mechanismus vstupu do bakteriální buňky není dosud jasný.

Mechanosenzitivní kanál velké vodivosti (MscL) je vysoce konzervovaný bakteriální mechanosenzitivní kanál, který přímo snímá napětí v membráně2. Fyziologická role MscL je funkce nouzového vypouštěcího ventilu, který se uzavře při akutním poklesu osmolarity prostředí (hypoosmotický downshock)3. Při hypoosmotickém stresu voda vstupuje do bakteriální buňky a způsobuje její bobtnání, čímž se zvyšuje napětí v membráně; MscL brány v reakci na toto napětí tvoří velký pór o velikosti asi 30 Á4, což umožňuje rychlé uvolnění rozpuštěných látek a chrání buňku před lýzou. Vzhledem k velké velikosti pórů je vkládání MscL přísně regulováno; exprese mis-gating MscL kanálu, který se otevírá při nižším než normálním napětí, způsobuje pomalý bakteriální růst nebo dokonce buněčnou smrt5.

Bakteriální mechanosenzitivní kanály byly navrženy jako ideální lékové cíle kvůli jejich důležité roli ve fyziologii bakterií a nedostatku identifikovaných homologů ve vyšších organismech.6. Proto jsme provedli vysoce výkonný screening (HTS), který hledal sloučeniny, které budou inhibovat růst bakterií způsobem závislým na MscL. Zajímavé je, že mezi výsledky jsme našli čtyři známá antibiotika, mezi nimi široce používaná aminoglykosidová antibiotika streptomycin a spektinomycin.

Síla streptomycinu je závislá na expresi MscL v experimentech růstu a životaschopnostiin vivo.Poskytujeme také důkazy o přímé modulaci aktivity MscL kanálu dihydrostreptomycinem v experimentech patch clampin vitro. Zapojení MscL do dráhy účinku streptomycinu naznačuje nejen nový mechanismus, jak tato objemná a vysoce polární molekula získává přístup k buňce v nízkých koncentracích, ale také nové nástroje pro modulaci účinnosti již známých a potenciálních antibiotik.