Streptomycin oedd y gwrthfiotig cyntaf i gael ei ddarganfod yn y dosbarth aminoglycoside ac mae'n deillio o actinbacteriwm o'rStreptomycesgenws1. Fe'i defnyddir yn helaeth wrth drin heintiau bacteriol difrifol a achosir gan facteria Gram-negyddol a Gram-positif, gan gynnwys twbercwlosis, heintiau endocardiaidd a meningeal a'r pla. Er ei bod yn hysbys mai prif fecanwaith gweithredu streptomycin yw atal synthesis protein trwy rwymo'r ribosom, nid yw'r mecanwaith mynediad i'r gell bacteriol yn glir eto.

Mae sianel fecanosensitif dargludiant mawr (MscL) yn sianel fecanoessensitif bacteriol hynod gadwedig sy'n synhwyro tensiwn yn y bilen yn uniongyrchol2. Rôl ffisiolegol MscL yw swyddogaeth falf rhyddhau brys sy'n giatiau ar ostyngiad acíwt yn osmolarity yr amgylchedd (sioc hypo-osmotig)3. O dan straen hypo-osmotig, mae dŵr yn mynd i mewn i'r gell bacteriol gan achosi iddo chwyddo, gan gynyddu tensiwn yn y bilen; MscL pyrth mewn ymateb i'r tensiwn hwn ffurfio mandwll mawr o tua 30 Å4, gan ganiatáu ar gyfer rhyddhau hydoddion cyflym ac arbed y gell rhag lysis. Oherwydd maint y mandwll mawr, mae gatio MscL wedi'i reoleiddio'n dynn; mynegiant sianel MscL â gatiau anghywir, sy'n agor ar densiynau is na'r arfer, yn achosi twf bacteriol araf neu hyd yn oed farwolaeth celloedd5.

Mae sianeli mecanosensitif bacteriol wedi'u cynnig fel targedau cyffuriau delfrydol oherwydd eu rôl bwysig yn ffisioleg bacteria a'r diffyg homologau a nodwyd mewn organebau uwch.6. Felly gwnaethom berfformio sgrin trwybwn uchel (HTS) yn chwilio am gyfansoddion a fydd yn atal twf bacteriol mewn modd sy'n ddibynnol ar MscL. Yn ddiddorol, ymhlith yr ymweliadau canfuwyd pedwar gwrthfiotig hysbys, yn eu plith y gwrthfiotigau aminoglycosidau a ddefnyddir yn eang streptomycin a spectinomycin.

Mae nerth streptomycin yn dibynnu ar fynegiant MscL mewn arbrofion twf a hyfyweddyn vivo.Rydym hefyd yn darparu tystiolaeth o fodiwleiddio uniongyrchol gweithgaredd sianel MscL gan dihydrostreptomycin mewn arbrofion clamp clwtin vitro. Mae ymglymiad MscL yn llwybr gweithredu streptomycin yn awgrymu nid yn unig fecanwaith newydd ar gyfer sut mae'r moleciwl swmpus a phegynol iawn hwn yn cael mynediad i'r gell ar grynodiadau isel, ond hefyd offer newydd i fodiwleiddio nerth gwrthfiotigau sydd eisoes yn hysbys a phosibl.