Streptomycin var det første antibiotikum, der blev opdaget i aminoglykosidklassen og er afledt af en actinobakterie afStreptomycesslægt1. Det er meget udbredt til behandling af alvorlige bakterielle infektioner forårsaget af både gramnegative og grampositive bakterier, herunder tuberkulose, endokardie- og meningeale infektioner og pest. Selvom det er kendt, at streptomycins primære virkningsmekanisme er gennem inhibering af proteinsyntese ved at binde ribosomet, er mekanismen for indtræden til bakteriecellen endnu ikke klar.

Mekanosensitiv kanal med stor konduktans (MscL) er en meget konserveret bakteriel mekanosensitiv kanal, der direkte registrerer spændinger i membranen2. Den fysiologiske rolle for MscL er en nødudløsningsventil, der lukker ved et akut fald i miljøets osmolaritet (hypo-osmotisk nedstød)3. Under hypo-osmotisk stress kommer vand ind i bakteriecellen, hvilket får den til at svulme op, hvilket øger spændingen i membranen; MscL-porte som reaktion på denne spænding danner en stor pore på ca. 30 Å4, hvilket giver mulighed for hurtig frigivelse af opløste stoffer og redder cellen fra lysis. På grund af den store porestørrelse er MscL gating stramt reguleret; ekspression af en mis-gating MscL-kanal, som åbner ved lavere end normale spændinger, forårsager langsom bakteriel vækst eller endda celledød5.

Bakterielle mekanosensitive kanaler er blevet foreslået som ideelle lægemiddelmål på grund af deres vigtige rolle i bakteriernes fysiologi og manglen på identificerede homologer i højere organismer6. Vi udførte derfor en high-throughput screening (HTS) for at søge efter forbindelser, der vil hæmme bakterievækst på en MscL-afhængig måde. Interessant nok fandt vi blandt hits fire kendte antibiotika, blandt dem de meget anvendte aminoglykosider antibiotika streptomycin og spectinomycin.

Styrken af ​​streptomycin er afhængig af MscL-ekspression i vækst- og levedygtighedseksperimenterin vivo.Vi giver også bevis for den direkte modulering af MscL-kanalaktivitet med dihydrostreptomycin i plasterklemmeforsøgin vitro. Involveringen af ​​MscL i streptomycinvirkningsvejen antyder ikke kun en ny mekanisme for, hvordan dette omfangsrige og meget polære molekyle får adgang til cellen ved lave koncentrationer, men også nye værktøjer til at modulere styrken af ​​allerede kendte og potentielle antibiotika.