Streptomycin war das erste Antibiotikum, das in der Klasse der Aminoglykoside entdeckt wurde, und wird von einem Actinobakterium der Gruppe abgeleitetStreptomycesGattung1. Es wird häufig zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen eingesetzt, die sowohl durch gramnegative als auch grampositive Bakterien verursacht werden, darunter Tuberkulose, endokardiale und meningeale Infektionen sowie die Pest. Obwohl bekannt ist, dass der primäre Wirkungsmechanismus von Streptomycin in der Hemmung der Proteinsynthese durch Bindung an das Ribosom besteht, ist der Mechanismus des Eintritts in die Bakterienzelle noch nicht klar.

Der mechanosensitive Kanal mit großer Leitfähigkeit (MscL) ist ein hochkonservierter bakterieller mechanosensitiver Kanal, der die Spannung in der Membran direkt erfasst2. Die physiologische Rolle von MscL ist die eines Notablassventils, das bei einem akuten Abfall der Osmolarität der Umgebung (hypoosmotischer Downshock) öffnet.3. Unter hypoosmotischem Stress dringt Wasser in die Bakterienzelle ein, wodurch diese anschwillt und dadurch die Spannung in der Membran zunimmt; Als Reaktion auf diese Spannung bildet MscL eine große Pore von etwa 30 Å4Dies ermöglicht die schnelle Freisetzung gelöster Stoffe und schützt die Zelle vor der Lyse. Aufgrund der großen Porengröße ist das MscL-Gating streng reguliert; Die Expression eines falsch gesteuerten MscL-Kanals, der sich bei niedrigeren als normalen Spannungen öffnet, führt zu langsamem Bakterienwachstum oder sogar zum Zelltod5.

Aufgrund ihrer wichtigen Rolle in der Physiologie von Bakterien und des Mangels an identifizierten Homologen in höheren Organismen wurden bakterielle mechanosensitive Kanäle als ideale Angriffspunkte für Arzneimittel vorgeschlagen6. Wir haben daher ein Hochdurchsatz-Screening (HTS) durchgeführt, um nach Verbindungen zu suchen, die das Bakterienwachstum in MscL-abhängiger Weise hemmen. Interessanterweise fanden wir unter den Treffern vier bekannte Antibiotika, darunter die weit verbreiteten Aminoglykoside-Antibiotika Streptomycin und Spectinomycin.

Die Wirksamkeit von Streptomycin hängt von der MscL-Expression in Wachstums- und Lebensfähigkeitsexperimenten abin vivo.Wir liefern auch Beweise für die direkte Modulation der MscL-Kanalaktivität durch Dihydrostreptomycin in Patch-Clamp-Experimentenin vitro. Die Beteiligung von MscL am Wirkungsweg von Streptomycin deutet nicht nur auf einen neuen Mechanismus hin, wie dieses sperrige und hochpolare Molekül in niedrigen Konzentrationen Zugang zur Zelle erhält, sondern auch auf neue Werkzeuge zur Modulation der Wirksamkeit bereits bekannter und potenzieller Antibiotika.