Η στρεπτομυκίνη ήταν το πρώτο αντιβιοτικό που ανακαλύφθηκε στην κατηγορία των αμινογλυκοσιδών και προέρχεται από ένα ακτινοβακτήριο τουΣτρεπτομύκητεςγένος1. Χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία σοβαρών βακτηριακών λοιμώξεων που προκαλούνται τόσο από αρνητικά κατά Gram όσο και από θετικά κατά Gram βακτήρια, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης, των ενδοκαρδιακών και μηνιγγικών λοιμώξεων και της πανώλης. Αν και είναι γνωστό ότι ο πρωταρχικός μηχανισμός δράσης της στρεπτομυκίνης είναι μέσω της αναστολής της πρωτεϊνικής σύνθεσης μέσω της δέσμευσης του ριβοσώματος, ο μηχανισμός εισόδου στο βακτηριακό κύτταρο δεν είναι ακόμη σαφής.

Το μηχανοευαίσθητο κανάλι μεγάλης αγωγιμότητας (MscL) είναι ένα εξαιρετικά διατηρημένο μηχανοευαίσθητο βακτηριακό κανάλι που ανιχνεύει άμεσα την τάση στη μεμβράνη2. Ο φυσιολογικός ρόλος του MscL είναι αυτός μιας βαλβίδας απελευθέρωσης έκτακτης ανάγκης που πυλώνει σε μια οξεία πτώση της ωσμωτικότητας του περιβάλλοντος (υποωσμωτικό κατεβασμένο σοκ)3. Κάτω από υποωσμωτικό στρες, το νερό εισέρχεται στο βακτηριακό κύτταρο προκαλώντας το πρήξιμο, αυξάνοντας έτσι την τάση στη μεμβράνη. Οι πύλες MscL σε απόκριση σε αυτή την τάση σχηματίζουν έναν μεγάλο πόρο περίπου 30 Α4, επιτρέποντας έτσι την ταχεία απελευθέρωση διαλυμένων ουσιών και σώζοντας το κύτταρο από τη λύση. Λόγω του μεγάλου μεγέθους πόρων, η πύλη MscL είναι στενά ρυθμισμένη. η έκφραση ενός καναλιού MscL με εσφαλμένη πύλη, που ανοίγει σε χαμηλότερες από τις κανονικές τάσεις, προκαλεί αργή βακτηριακή ανάπτυξη ή ακόμα και κυτταρικό θάνατο5.

Τα βακτηριακά μηχανοευαίσθητα κανάλια έχουν προταθεί ως ιδανικοί στόχοι φαρμάκων λόγω του σημαντικού ρόλου τους στη φυσιολογία των βακτηρίων και της έλλειψης αναγνωρισμένων ομολόγων σε ανώτερους οργανισμούς6. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια οθόνη υψηλής απόδοσης (HTS) αναζητώντας ενώσεις που θα αναστέλλουν την ανάπτυξη βακτηρίων με τρόπο που εξαρτάται από το MscL. Είναι ενδιαφέρον ότι μεταξύ των επιτυχιών βρήκαμε τέσσερα γνωστά αντιβιοτικά, μεταξύ των οποίων τα ευρέως χρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά αμινογλυκοσιδίων στρεπτομυκίνη και σπεκτινομυκίνη.

Η ισχύς της στρεπτομυκίνης εξαρτάται από την έκφραση του MscL σε πειράματα ανάπτυξης και βιωσιμότηταςin vivo.Παρέχουμε επίσης στοιχεία για την άμεση ρύθμιση της δραστηριότητας του καναλιού MscL από τη διυδροστρεπτομυκίνη σε πειράματα με σφιγκτήρες επιθέματοςin vitro. Η εμπλοκή του MscL στο μονοπάτι της δράσης της στρεπτομυκίνης υποδηλώνει όχι μόνο έναν νέο μηχανισμό για το πώς αυτό το ογκώδες και εξαιρετικά πολικό μόριο αποκτά πρόσβαση στο κύτταρο σε χαμηλές συγκεντρώσεις, αλλά και νέα εργαλεία για τη ρύθμιση της ισχύος ήδη γνωστών και πιθανών αντιβιοτικών.