La estreptomicina fue el primer antibiótico descubierto en la clase de los aminoglucósidos y se deriva de una actinobacteria delestreptomicesgénero1. Se utiliza ampliamente en el tratamiento de infecciones bacterianas graves causadas por bacterias Gram negativas y Gram positivas, incluidas la tuberculosis, las infecciones endocárdicas y meníngeas y la peste. Aunque se sabe que el principal mecanismo de acción de la estreptomicina es mediante la inhibición de la síntesis de proteínas mediante la unión al ribosoma, el mecanismo de entrada a la célula bacteriana aún no está claro.

El canal mecanosensible de gran conductancia (MscL) es un canal mecanosensible bacteriano altamente conservado que detecta directamente la tensión en la membrana.2. El papel fisiológico de MscL es el de una válvula de liberación de emergencia que se abre ante una caída aguda en la osmolaridad del medio ambiente (shock hipoosmótico).3. Bajo estrés hipoosmótico, el agua ingresa a la célula bacteriana y hace que se hinche, aumentando así la tensión en la membrana; Las puertas MscL en respuesta a esta tensión forman un gran poro de aproximadamente 30 Å.4, permitiendo así la rápida liberación de solutos y salvando a la célula de la lisis. Debido al gran tamaño de los poros, la activación de MscL está estrictamente regulada; La expresión de un canal MscL mal activado, que se abre a tensiones más bajas de lo normal, provoca un crecimiento bacteriano lento o incluso la muerte celular.5.

Los canales mecanosensibles bacterianos se han propuesto como objetivos farmacológicos ideales debido a su importante papel en la fisiología de las bacterias y a la falta de homólogos identificados en organismos superiores.6. Por lo tanto, realizamos una detección de alto rendimiento (HTS) en busca de compuestos que inhiban el crecimiento bacteriano de manera dependiente de MscL. Curiosamente, entre los resultados encontramos cuatro antibióticos conocidos, entre ellos los antibióticos aminoglucósidos ampliamente utilizados, estreptomicina y espectinomicina.

La potencia de la estreptomicina depende de la expresión de MscL en experimentos de crecimiento y viabilidad.en vivo.También proporcionamos evidencia de la modulación directa de la actividad del canal MscL por la dihidroestreptomicina en experimentos de parche.in vitro. La participación de MscL en la vía de acción de la estreptomicina sugiere no sólo un mecanismo novedoso sobre cómo esta molécula voluminosa y altamente polar obtiene acceso a la célula en bajas concentraciones, sino también nuevas herramientas para modular la potencia de antibióticos potenciales y ya conocidos.