Streptomysiini oli ensimmäinen antibiootti, joka löydettiin aminoglykosidiryhmästä, ja se on peräisin Afrikan aktinobakteerista.Streptomycessuvun1. Sitä käytetään laajalti sekä gramnegatiivisten että grampositiivisten bakteerien aiheuttamien vakavien bakteeri-infektioiden hoidossa, mukaan lukien tuberkuloosi, endokardiaaliset ja aivokalvontulehdukset sekä rutto. Vaikka tiedetään, että streptomysiinin ensisijainen vaikutusmekanismi on proteiinisynteesin estäminen sitomalla ribosomiin, bakteerisoluun pääsyn mekanismi ei ole vielä selvä.

Mekaanisesti herkkä suuren johtavuuden kanava (MscL) on erittäin konservoitunut bakteerien mekaaninen herkkä kanava, joka havaitsee suoraan jännityksen kalvossa2. MscL:n fysiologinen rooli on hätävapautusventtiili, joka sulkeutuu ympäristön osmolaarisuuden äkilliseen laskuun (hypoosmoottinen laskushokki).3. Hypoosmoottisen stressin alaisena vesi pääsee bakteerisoluun aiheuttaen sen turpoamisen, mikä lisää jännitystä kalvossa; MscL portit vastauksena tähän jännitykseen muodostaen suuren, noin 30 Å:n huokosen4, mikä mahdollistaa liuenneiden aineiden nopean vapautumisen ja säästää solun hajoamiselta. Suuren huokoskoon vuoksi MscL-portti on tiukasti säädelty; normaalia pienemmillä jännitteillä avautuvan väärin portaavan MscL-kanavan ilmentyminen aiheuttaa hidasta bakteerikasvua tai jopa solukuolemaa5.

Bakteerien mekanosensitiivisiä kanavia on ehdotettu ihanteellisiksi lääkekohteiksi, koska niillä on tärkeä rooli bakteerien fysiologiassa ja koska korkeammissa organismeissa ei ole tunnistettuja homologeja.6. Siksi suoritimme korkean suorituskyvyn seulon (HTS) etsimällä yhdisteitä, jotka estävät bakteerien kasvua MscL-riippuvaisella tavalla. Mielenkiintoista on, että osumien joukosta löytyi neljä tunnettua antibioottia, niiden joukossa laajalti käytetyt aminoglykosidiantibiootit streptomysiini ja spektinomysiini.

Streptomysiinin teho riippuu MscL-ilmentymisestä kasvu- ja elinkelpoisuuskokeissain vivo.Tarjoamme myös todisteita MscL-kanavan aktiivisuuden suorasta moduloinnista dihydrostreptomysiinillä patch clamp -kokeissain vitro. MscL:n osallistuminen streptomysiinin vaikutusreitille ei viittaa pelkästään uuteen mekanismiin, kuinka tämä iso ja erittäin polaarinen molekyyli pääsee soluun alhaisina pitoisuuksina, vaan myös uusia työkaluja jo tunnettujen ja potentiaalisten antibioottien tehon moduloimiseksi.