La streptomycine a été le premier antibiotique découvert dans la classe des aminoglycosides et est dérivée d'une actinobactérie de laStreptomycesgenre1. Il est largement utilisé dans le traitement des infections bactériennes graves causées par des bactéries à Gram négatif et à Gram positif, notamment la tuberculose, les infections endocardiques et méningées et la peste. Bien que l’on sache que le principal mécanisme d’action de la streptomycine consiste à inhiber la synthèse des protéines en se liant au ribosome, le mécanisme d’entrée dans la cellule bactérienne n’est pas encore clair.

Le canal mécanosensible de grande conductance (MscL) est un canal mécanosensible bactérien hautement conservé qui détecte directement la tension dans la membrane2. Le rôle physiologique du MscL est celui d'une valve de déclenchement d'urgence qui intervient en cas de chute aiguë de l'osmolarité de l'environnement (downshock hypo-osmotique).3. Sous un stress hypo-osmotique, l’eau pénètre dans la cellule bactérienne, la faisant gonfler, augmentant ainsi la tension dans la membrane ; MscL se déclenche en réponse à cette tension, formant un grand pore d'environ 30 Å4, permettant ainsi la libération rapide des solutés et sauvant la cellule de la lyse. En raison de la grande taille des pores, le déclenchement de MscL est étroitement régulé ; l'expression d'un canal MscL mal déclenché, qui s'ouvre à des tensions inférieures à la normale, provoque une croissance bactérienne lente, voire la mort cellulaire5.

Les canaux mécanosensibles bactériens ont été proposés comme cibles médicamenteuses idéales en raison de leur rôle important dans la physiologie des bactéries et de l'absence d'homologues identifiés dans les organismes supérieurs.6. Nous avons donc effectué un criblage à haut débit (HTS) à la recherche de composés susceptibles d'inhiber la croissance bactérienne de manière dépendante de MscL. Il est intéressant de noter que parmi les résultats, nous avons trouvé quatre antibiotiques connus, parmi lesquels les antibiotiques aminoglycosides largement utilisés, la streptomycine et la spectinomycine.

La puissance de la streptomycine dépend de l'expression de MscL dans les expériences de croissance et de viabilitéin vivo.Nous fournissons également la preuve de la modulation directe de l'activité du canal MscL par la dihydrostreptomycine dans des expériences de patch-clamp.in vitro. L'implication de MscL dans la voie d'action de la streptomycine suggère non seulement un nouveau mécanisme permettant à cette molécule volumineuse et hautement polaire d'accéder à la cellule à de faibles concentrations, mais également de nouveaux outils pour moduler la puissance d'antibiotiques déjà connus et potentiels.