A estreptomicina foi o primeiro antibiótico que se descubriu na clase dos aminoglucósidos e deriva dunha actinobacteria doStreptomycesxénero1. É amplamente utilizado no tratamento de infeccións bacterianas graves causadas tanto por bacterias Gram negativas como Gram positivas, incluíndo tuberculose, infeccións endocárdicas e menínxeas e a peste. Aínda que se sabe que o mecanismo de acción principal da estreptomicina é a inhibición da síntese de proteínas pola unión do ribosoma, o mecanismo de entrada á célula bacteriana aínda non está claro.

A canle mecanosensible de gran conductancia (MscL) é unha canle mecanosensible bacteriana altamente conservada que detecta directamente a tensión na membrana.2. O papel fisiolóxico de MscL é a dunha válvula de liberación de emerxencia que obtén unha caída aguda da osmolaridade do ambiente (shock hipoosmótico)3. Baixo estrés hipoosmótico, a auga entra na célula bacteriana facendo que se inche, aumentando así a tensión na membrana; Portas MscL en resposta a esta tensión formando un gran poro duns 30 Å4, permitindo así a liberación rápida de solutos e salvando a célula da lise. Debido ao gran tamaño dos poros, o gating MscL está estrictamente regulado; A expresión dunha canle de MscL con gating erróneo, que se abre a tensións máis baixas do normal, provoca un crecemento bacteriano lento ou incluso a morte celular.5.

As canles mecanosensibles bacterianas propuxéronse como dianas de fármacos ideais debido ao seu importante papel na fisioloxía das bacterias e á falta de homólogos identificados en organismos superiores.6. Polo tanto, realizamos unha pantalla de alto rendemento (HTS) na busca de compostos que inhiban o crecemento bacteriano dun xeito dependente de MscL. Curiosamente, entre os éxitos atopamos catro antibióticos coñecidos, entre eles os antibióticos aminoglucósidos moi utilizados estreptomicina e espectinomicina.

A potencia da estreptomicina depende da expresión de MscL nos experimentos de crecemento e viabilidadein vivo.Tamén proporcionamos probas da modulación directa da actividade da canle MscL pola dihidroestreptomicina en experimentos de pinza de parche.in vitro. A implicación de MscL na vía de acción da estreptomicina suxire non só un novo mecanismo de como esta molécula voluminosa e altamente polar obtén acceso á célula a baixas concentracións, senón tamén novas ferramentas para modular a potencia de antibióticos xa coñecidos e potenciais.