Streptomicin je bio prvi antibiotik koji je otkriven u klasi aminoglikozida, a izveden je iz aktinobakterije izStreptomycesrod1. Naširoko se koristi u liječenju ozbiljnih bakterijskih infekcija uzrokovanih Gram-negativnim i Gram-pozitivnim bakterijama, uključujući tuberkulozu, endokardijalne i meningealne infekcije i kugu. Iako je poznato da je primarni mehanizam djelovanja streptomicina preko inhibicije sinteze proteina vezanjem ribosoma, mehanizam ulaska u bakterijsku stanicu još nije jasan.

Mehanoosjetljivi kanal velike vodljivosti (MscL) visoko je očuvan bakterijski mehanoosjetljivi kanal koji izravno osjeća napetost u membrani2. Fiziološka uloga MscL-a je ventil za hitno otpuštanje koji se aktivira nakon akutnog pada osmolarnosti okoline (hipoosmotski pad)3. Pod hipoosmotskim stresom, voda ulazi u bakterijsku stanicu uzrokujući njezino bubrenje, čime se povećava napetost u membrani; MscL vrata kao odgovor na ovu napetost formiraju veliku poru od oko 30 Å4, čime se omogućuje brzo otpuštanje otopljenih tvari i spašavanje stanice od lize. Zbog velike veličine pora, MscL gating je strogo reguliran; ekspresija krivo ulaznog MscL kanala, koji se otvara pri nižim napetostima od normalnih, uzrokuje spor rast bakterija ili čak smrt stanica5.

Bakterijski mehanoosjetljivi kanali predloženi su kao idealne mete za lijekove zbog njihove važne uloge u fiziologiji bakterija i nedostatka identificiranih homologa u višim organizmima6. Stoga smo izvršili provjeru visoke propusnosti (HTS) tražeći spojeve koji će inhibirati rast bakterija na način ovisan o MscL. Zanimljivo je da smo među pogocima pronašli četiri poznata antibiotika, među njima i široko korištene aminoglikozidne antibiotike streptomicin i spektinomicin.

Jačina streptomicina ovisi o ekspresiji MscL u eksperimentima rasta i održivostiin vivo.Također pružamo dokaze o izravnoj modulaciji aktivnosti MscL kanala dihidrostreptomicinom u eksperimentima s patch clampomin vitro. Uključivanje MscL u put djelovanja streptomicina sugerira ne samo novi mehanizam za to kako ova glomazna i visoko polarna molekula dobiva pristup stanici u niskim koncentracijama, već i nove alate za modulaciju jačine već poznatih i potencijalnih antibiotika.