Streptomycin var fyrsta sýklalyfið sem uppgötvaðist í amínóglýkósíðflokknum og er unnið úr aktínóbakteríuStreptomycesættkvísl1. Það er mikið notað til að meðhöndla alvarlegar bakteríusýkingar af völdum bæði Gram-neikvæðar og Gram-jákvæðra baktería, þar á meðal berkla, hjarta- og heilahimnusýkingar og plága. Þrátt fyrir að vitað sé að aðalverkunarmáti streptómýsíns sé með því að hindra nýmyndun próteina með því að binda ríbósómið, þá er ekki enn ljóst hvernig fer inn í bakteríufrumuna.

Mechanosensitive channel of large conductance (MscL) er mjög varðveitt vélnæm rás baktería sem skynjar beint spennu í himnunni2. Lífeðlisfræðilegt hlutverk MscL er neyðarlosunarloka sem hlífir við bráðu falli í osmósu umhverfisins (blóðosmótískt niðurskjálfti)3. Undir osmósuálagi fer vatn inn í bakteríufrumuna sem veldur því að hún bólgnar og eykur þannig spennu í himnunni; MscL hlið sem svar við þessari spennu myndar stóra svitaholu sem er um 30 Å4, þannig að leyfa hraða losun uppleystra efna og bjarga frumunni frá leysingu. Vegna stórrar svitaholastærðar er MscL hliðið þétt stjórnað; tjáning á mis-gating MscL rás, sem opnast við lægri en venjulega spennu, veldur hægum bakteríuvexti eða jafnvel frumudauða5.

Vélnæm rásir fyrir bakteríur hafa verið lagðar til sem tilvalin lyfjamarkmið vegna mikilvægs hlutverks þeirra í lífeðlisfræði baktería og skorts á auðkenndum samsvörunum í æðri lífverum6. Við gerðum því háhraða skjá (HTS) til að leita að efnasamböndum sem hindra bakteríuvöxt á MscL-háðan hátt. Athyglisvert er að meðal hitanna fundum við fjögur þekkt sýklalyf, þar á meðal hin miklu notuðu amínóglýkósíð sýklalyf streptómýsín og spektínómýsín.

Styrkur streptómýsíns er háður tjáningu MscL í vaxtar- og lífvænleikatilraunumin vivo.Við leggjum einnig fram vísbendingar um beina mótun MscL rásarvirkni með díhýdróstreptomycini í plástursklemmutilraunumin vitro. Þátttaka MscL í verkunarferli streptómýsíns bendir ekki aðeins til nýs kerfis fyrir hvernig þessi fyrirferðarmikla og mjög skautaða sameind fær aðgang að frumunni í lágum styrk, heldur einnig ný tæki til að móta virkni þegar þekktra og hugsanlegra sýklalyfja.