La streptomicina è stato il primo antibiotico scoperto nella classe degli aminoglicosidi ed è derivato da un actinobatterio del gruppoStreptomicetigenere1. È ampiamente utilizzato nel trattamento di gravi infezioni batteriche causate sia da batteri Gram-negativi che da batteri Gram-positivi, tra cui la tubercolosi, le infezioni endocardiche e meningee e la peste. Sebbene sia noto che il meccanismo d’azione principale della streptomicina avviene attraverso l’inibizione della sintesi proteica legandosi al ribosoma, il meccanismo di ingresso nella cellula batterica non è ancora chiaro.

Il canale meccanosensibile a grande conduttanza (MscL) è un canale meccanosensibile batterico altamente conservato che rileva direttamente la tensione nella membrana2. Il ruolo fisiologico di MscL è quello di una valvola di rilascio di emergenza che attiva un calo acuto dell'osmolarità dell'ambiente (downshock ipoosmotico)3. Sotto stress ipoosmotico, l'acqua entra nella cellula batterica provocandone il rigonfiamento, aumentando così la tensione nella membrana; MscL in risposta a questa tensione forma un grande poro di circa 30 Å4, consentendo così il rapido rilascio di soluti e salvando la cellula dalla lisi. A causa della grande dimensione dei pori, il gating di MscL è strettamente regolato; espressione di un canale MscL mis-gating, che si apre a tensioni inferiori al normale, provoca una crescita batterica lenta o addirittura la morte cellulare5.

I canali meccanosensibili batterici sono stati proposti come bersagli farmacologici ideali a causa del loro ruolo importante nella fisiologia dei batteri e della mancanza di omologhi identificati negli organismi superiori6. Abbiamo quindi eseguito uno screening ad alto rendimento (HTS) alla ricerca di composti che inibiscano la crescita batterica in modo dipendente da MscL. È interessante notare che tra i risultati abbiamo trovato quattro antibiotici conosciuti, tra cui gli antibiotici aminoglicosidi ampiamente utilizzati streptomicina e spectinomicina.

La potenza della streptomicina dipende dall'espressione di MscL negli esperimenti di crescita e vitalitàin vivo.Forniamo anche prove della modulazione diretta dell'attività del canale MscL da parte della diidrostreptomicina negli esperimenti di patch clampin vitro. Il coinvolgimento di MscL nel percorso d’azione della streptomicina suggerisce non solo un nuovo meccanismo su come questa molecola voluminosa e altamente polare ottiene l’accesso alla cellula a basse concentrazioni, ma anche nuovi strumenti per modulare la potenza di antibiotici già noti e potenziali.