סטרפטומיצין הייתה האנטיביוטיקה הראשונה שהתגלתה בקבוצת האמינוגליקוזידים ומופקת מאקטינובקטריה שלStreptomycesסוּג1. הוא נמצא בשימוש נרחב בטיפול בזיהומים חיידקיים חמורים הנגרמים על ידי חיידקים גראם-שליליים ו-גראם-חיוביים כאחד, כולל שחפת, זיהומים באנדוקרדיאליים וקרום המוח ומגיפה. למרות שידוע שמנגנון הפעולה העיקרי של סטרפטומיצין הוא עיכוב של סינתזת חלבון על ידי קשירת הריבוזום, מנגנון הכניסה לתא החיידק עדיין לא ברור.

ערוץ מכנורגיש של מוליכות גדולה (MscL) הוא תעלה חיידקית רגישת מכנו-רגישות מאוד שמרגישה ישירות מתח בממברנה2. התפקיד הפיזיולוגי של MscL הוא של שסתום שחרור חירום הנפתח לאחר ירידה חריפה באוסמולריות של הסביבה (היפוך אוסמוטי)3. במתח היפו-אוסמוטי, מים חודרים לתא החיידק וגורמים לו להתנפח, ובכך מגבירים את המתח בקרום; שערי MscL בתגובה למתח זה היוצרים נקבובית גדולה של כ-30 Å4, ובכך לאפשר שחרור מהיר של מומסים ולהציל את התא מתמוגג. בגלל גודל הנקבוביות הגדול, שער MscL מווסת היטב; ביטוי של ערוץ MscL שגוי, הנפתח במתח נמוך מהרגיל, גורם לצמיחה איטית של חיידקים או אפילו למוות של תאים5.

תעלות רגישות לחיידקים הוצעו כמטרות תרופות אידיאליות בשל תפקידן החשוב בפיזיולוגיה של חיידקים והיעדר הומולוגים מזוהים באורגניזמים גבוהים יותר.6. לכן ביצענו מסך תפוקה גבוה (HTS) בחיפוש אחר תרכובות שיעכבו את צמיחת החיידקים באופן תלוי MscL. מעניין לציין שבין הלהיטים מצאנו ארבע אנטיביוטיקות ידועות, ביניהן האנטיביוטיקה האמינוגליקוזידים בשימוש נרחב סטרפטומיצין וספקטינומיצין.

העוצמה של סטרפטומיצין תלויה בביטוי MscL בניסויי צמיחה וכדאיותin vivo.אנו מספקים גם ראיות לאיפונון ישיר של פעילות ערוץ MscL על ידי דיהידרוסטרפטומיצין בניסויים של מהדק תיקוןבַּמַבחֵנָה. המעורבות של MscL במסלול של פעולת סטרפטומיצין מציעה לא רק מנגנון חדש לאופן שבו מולקולה מגושמת וקוטבית זו משיגה גישה לתא בריכוזים נמוכים, אלא גם כלים חדשים לוויסות העוצמה של אנטיביוטיקה ידועה ופוטנציאלית.