ストレプトマイシンは、アミノグリコシドクラスで発見された最初の抗生物質であり、ストレプトマイシンの放線菌に由来します。ストレプトマイセス属1。結核、心内膜感染症、髄膜感染症、ペストなど、グラム陰性菌とグラム陽性菌の両方によって引き起こされる重篤な細菌感染症の治療に広く使用されています。ストレプトマイシンの主な作用機序はリボソームへの結合によるタンパク質合成の阻害によるものであることが知られていますが、細菌細胞への侵入機序はまだ明らかではありません。

大コンダクタンスの機械感受性チャネル (MscL) は、膜の張力を直接感知する高度に保存された細菌の機械感受性チャネルです。2。 MscL の生理学的役割は、環境の浸透圧の急激な低下 (低浸透圧ダウンショック) を制御する緊急放出バルブの役割です。3。低浸透圧ストレス下では、水が細菌細胞に入り込み、細胞が膨張し、膜の張力が増加します。この張力に応じてMscLがゲートし、約30Åの大きな細孔を形成します。4したがって、溶質の迅速な放出が可能になり、細胞が溶解するのを防ぎます。細孔サイズが大きいため、MscL のゲーティングは厳密に制御されています。通常よりも低い張力で開くミスゲートMscLチャネルの発現により、細菌の増殖が遅くなり、さらには細胞死が引き起こされる5.

細菌の機械感受性チャネルは、細菌の生理学における重要な役割と、高等生物では同定された相同体が存在しないため、理想的な薬物標的として提案されている。6。したがって、我々は、MscL 依存的に細菌の増殖を阻害する化合物を検索するハイスループット スクリーニング (HTS) を実行しました。興味深いことに、ヒットの中に 4 つの既知の抗生物質が見つかり、その中には広く使用されているアミノグリコシド系抗生物質であるストレプトマイシンとスペクチノマイシンが含まれていました。

ストレプトマイシンの効力は、増殖および生存率実験における MscL の発現に依存します。生体内で。また、パッチクランプ実験におけるジヒドロストレプトマイシンによるMscLチャネル活性の直接調節の証拠も提供します。インビトロ。ストレプトマイシンの作用経路におけるMscLの関与は、この嵩高く極性の高い分子がどのようにして低濃度で細胞へのアクセスを獲得するのかについての新規機構を示唆するだけでなく、既知の抗生物質および潜在的な抗生物質の効力を調節するための新たなツールも示唆する。