線虫感染症対策計画の実施は、世界保健機関の 2030 年ロードマップの目標の 1 つです。この研究の目的は、現在の状況に対する経済資源と健康状態の観点から、2 つの異なる予防化学療法 (PC) 戦略の考えられる影響を評価することです (戦略 A、PC なし): 学齢期の子供に対するイベルメクチン (SAC) と成人用量（戦略 B）およびイベルメクチンは SAC にのみ使用されます（戦略 C）。
この研究は、2020年5月から2021年4月にかけて、イタリア・ヴェローナのネグラル・ディ・ヴァルポリチェッラにあるIRCCSサクロ・クオーレ・ドン・カラブリア病院、イタリアのフィレンツェ大学、スイスのジュネーブにあるWHOで実施された。このモデルのデータは文献から抽出されたものである。線虫症が流行している地域に住む 100 万人の標準集団に対する戦略 B と C の影響を評価するための数学モデルが Microsoft Excel で開発されました。症例ベースのシナリオでは、線虫症の有病率は 15% と考えられました。次に、5% ～ 20% の範囲の異なる流行閾値の下で 3 つの戦略が評価されました。結果は、感染者数、死亡者数、コスト、および増分効果比 (ICER) として報告されます。期間は1年と10年を想定しています。
症例ベースのシナリオでは、PC の戦略 B および C の実施の最初の 1 年で、感染数は大幅に減少します。戦略 B によると 172,500 件から 77,040 件に、戦略 C では感染数が大幅に減少します。 146,700件まで。回復者 1 人あたりの追加費用を、最初の 1 年間に治療を行わなかった場合と比較します。戦略 B と C の米ドル (USD) は、それぞれ 2.83 と 1.13 です。これら 2 つの戦略では、有病率が増加するにつれて、回復者 1 人当たりのコストは減少傾向にあります。戦略 B は C よりも死亡発表の数が多くなりますが、戦略 C は B よりも死亡を発表するコストが低くなります。
この分析により、コストと感染/死亡の予防の観点から、線虫症を制御するための 2 つの PC 戦略の影響を推定することができます。これは、各流行国が利用可能な資金と国民の健康上の優先事項に基づいて実施できる戦略を評価するための基礎となる可能性があります。
土壌媒介虫（STH）Strongyloides stercoralis は、影響を受けた集団に関連する罹患率を引き起こし、免疫抑制の場合には感染者の死亡を引き起こす可能性があります [1]。最近の推定によると、世界中で約 6 億人が罹患しており、ほとんどの症例は東南アジア、アフリカ、西太平洋で発生しています [2]。線虫症の世界的負担に関する最近の証拠によると、世界保健機関 (WHO) は、2030 年の顧みられない熱帯病 (NTD) ロードマップ目標にフェカリス感染症の制御を含めました [3]。 WHOが線虫症の制御計画を推奨したのはこれが初めてであり、具体的な制御方法が定義されつつある。
S. stercoralis は鉤虫と感染経路を共有し、他の STH と同様の地理的分布を持っていますが、異なる診断方法と治療が必要です [4]。実際、対照プログラムで STH の有病率を評価するために使用される Kata-Katz は、S. stercoralis に対する感受性が非常に低いです。この寄生虫の場合、より精度の高い他の診断方法が推奨されます。寄生虫学的方法におけるベールマンおよび寒天平板培養、ポリメラーゼ連鎖反応、血清学的検査です [5]。後者の方法は他の NTD にも使用されており、ろ紙上で血液を収集できることを利用しており、生物学的サンプルの迅速な収集と簡単な保存が可能です [6、7]。
残念ながら、この寄生虫の診断に決定的な基準はありません [5]。そのため、制御プログラムに導入される最適な診断方法を選択するには、テストの精度、コスト、使用の実現可能性などのいくつかの要素を考慮する必要があります。 WHO が主催した最近の会議 [8] では、選ばれた専門家が血清学的評価が最良の選択であると判断し、市販の ELISA キットの中で NIE ELISA が最良の選択であると判断しました。治療に関しては、STH の予防化学療法 (PC) には、ベンゾイミダゾール系薬剤、アルベンダゾールまたはメベンダゾールの使用が必要です [3]。これらのプログラムは通常、STH によって引き起こされる臨床的負担が最も高い学齢期の児童 (SAC) を対象としています [3]。しかし、ベンゾイミダゾール系薬剤は大便連鎖球菌にはほとんど効果がないため、イベルメクチンが選択される薬剤です[9]。イベルメクチンは、数十年にわたりオンコセルカ症およびリンパ性フィラリア症（NTD）排除プログラムの大規模な治療に使用されてきました[10、11]。優れた安全性と忍容性を備えていますが、5 歳未満の子供には推奨されません [12]。
S. stercoralis は、感染期間の点でも他の STH とは異なります。適切に治療しないと、特殊な自己感染サイクルにより、寄生虫が人間の宿主の中で無期限に存続する可能性があるためです。新しい感染症の出現と長期にわたる病気の持続により、成人期の感染症の有病率が高くなる原因にもなります[1、2]。
特殊性にもかかわらず、特定の活動を他の顧みられない熱帯病に対する既存のプログラムと組み合わせることで、線虫症様疾患制御プログラムの実施から利益が得られる可能性があります。インフラとスタッフを共有することでコストが削減され、大便連鎖球菌の制御を目的とした活動がスピードアップする可能性があります。
この研究の目的は、線虫症の制御に関連するさまざまな戦略のコストと結果を見積もることです。すなわち、(A) 介入なし。 (B) SAC および成人に対する大規模投与。 (C) SAC PC 用。
この研究は、2020年5月から2021年4月にかけて、イタリア・ヴェローナのネグラル・ディ・ヴァルポリチェッラにあるIRCCSサクロ・クオーレ・ドン・カラブリア病院、イタリアのフィレンツェ大学、スイスのジュネーブにあるWHOで実施された。このモデルのデータソースは入手可能な文献である。 Microsoft® Excel® for Microsoft 365 MSO (Microsoft Corporation、カリフォルニア州サンタローザ、米国) で数学モデルが開発され、高流行地域で考えられる 2 つの線虫症様介入を (A) 介入なしと比較して評価しました。 臨床的および経済的影響対策の内容（現在の慣行）。 (B) SAC および成人用の PC。 (C) SAC 専用の PC。分析では 1 年と 10 年の期間が評価されます。この研究は、公的部門の融資に関連する直接費用を含む駆虫プロジェクトを担当する地方の国民医療制度の観点に基づいて実施されました。決定木とデータ入力をそれぞれ図 1 と表 1 に示します。特に、デシジョン ツリーは、モデルによって予測される相互に排他的な健全性状態と、さまざまな戦略ごとの計算ロジック ステップを示します。以下の入力データ セクションでは、ある状態から次の状態への変換率と関連する仮定を詳細に報告します。結果は、感染者、非感染者、治癒者（回復）、死亡数、費用、および増分費用便益比（ICER）として報告されます。 ICER は、2 つの戦略のコスト差を で割ったものです。効果の違いは、対象の回復と感染の回避です。 ICER が小さいことは、ある戦略が別の戦略よりも費用対効果が高いことを示します。
健康状態の決定木。 PC予防化学療法、IVMイベルメクチン、ADM投与、SAC学童
標準人口は線虫症の有病率が高い国に住む 1,000,000 人の被験者であり、そのうち 50% が成人 (15 歳以上)、25% が学齢期の子供 (6 ～ 14 歳) であると仮定します。これは、東南アジア、アフリカ、西太平洋の国々で頻繁に観察される分布です [13]。症例ベースのシナリオでは、成人および SAC における線虫症の有病率はそれぞれ 27% および 15% と推定されています [2]。
戦略 A (現在の実施) では、被験者は治療を受けていないため、感染症の有病率は 1 年後と 10 年の期間が終了しても同じままであると想定されます。
戦略 B では、SAC と大人の両方が PC を入手します。推定遵守率は成人で60%、SACでは80%[14]に基づき、感染者と非感染者の両方が10年間にわたり年に1回イベルメクチンを受けることになる。感染者の治癒率は約 86% であると推定されます [15]。地域社会は感染源にさらされ続けるため（ただし、土壌汚染はPCの導入以来時間の経過とともに減少する可能性がありますが）、再感染と新規感染が引き続き発生します。年間の新規感染率はベースライン感染率の半分であると推定されています[16]。したがって、PC導入2年目からは、毎年の感染者数は、新規感染者数と陽性のままの感染者数（つまり、PC治療を受けていない患者とPC治療を受けている患者の合計）の合計に等しくなります。治療に反応しなかった）。戦略 C (SAC のみ PC) は B と似ていますが、唯一の違いは、SAC のみがイベルメクチンを投与され、成人は投与されないことです。
すべての戦略において、重症線虫症による推定死亡者数は毎年人口から差し引かれます。感染者の 0.4% が重篤な線虫症を発症し [17]、そのうち 64.25% が死亡すると仮定して [18]、これらの死亡数を推定してください。他の原因による死亡はモデルに含まれていません。
次に、これら 2 つの戦略の影響を、SAC における線虫症有病率の異なるレベル、5% (成人の有病率 9% に相当)、10% (18%)、および 20% (36%) の下で評価しました。
我々は、戦略 A は国の医療制度への直接的なコストとは何の関係もないと仮定するが、線虫症様疾患の発生率は、わずかではあるものの、入院や外来診察により医療制度に経済的影響を与える可能性がある。社会的観点からの利点（生産性や登録率の向上、コンサルティング時間のロスの削減など）は、関連する可能性がありますが、正確に見積もることが難しいため考慮されていません。
戦略 B と C を実装するために、いくつかのコストを考慮しました。最初のステップは、SAC 人口の 0.1% を対象とした調査を実施し、選択した地域における感染の有病率を判断することです。調査の費用は、寄生虫学 (Baermann) と血清学的検査 (ELISA) の費用を含む、被験者 1 人あたり 27 米ドル (USD) です。物流の追加コストの一部は、エチオピアで計画されているパイロットプロジェクトに基づいています。合計 250 人の子供 (標準人口の子供の 0.1%) を対象とした調査には、6,750 米ドルの費用がかかります。 SAC と成人に対するイベルメクチン治療の費用 (それぞれ 0.1 米ドルと 0.3 米ドル) は、世界保健機関による事前認定されたジェネリック イベルメクチンの予想費用に基づいています [8]。最後に、SAC と成人のイベルメクチンの服用にかかる費用は、それぞれ 0.015 米ドルと 0.5 米ドルです) [19、20]。
表 2 と表 3 はそれぞれ、3 つの戦略における 6 歳以上の個人の標準人口における感染者と非感染の子供と成人の総数、および 1 年と 10 年の分析での関連コストを示しています。計算式は数理モデルです。特に、表 2 は、比較対照 (治療戦略なし) と比較した 2 つの PC 戦略による感染者数の差異を報告しています。小児の有病率が15%、成人の有病率が27%とすると、人口のうち172,500人が感染していることになります。感染者数を見ると、SACと成人を対象としたPCの導入により55.3％減少し、SACのみを対象としたPCの場合は15％減少した。
長期分析（10年間）では、戦略Aと比較して、戦略BとCの感染減少率はそれぞれ61.6％と18.6％に増加した。さらに、戦略 B と C を適用すると、治療を受けなかった場合と比較して、それぞれ 61% の減少と 48% の 10 年死亡率が得られます。
図 2 は、10 年間の分析期間中の 3 つの戦略における感染者数を示しています。この数は介入なしで変化しませんでしたが、2 つの PC 戦略の実施の最初の数年間で、感染者数は急速に減少しました。その後はもっとゆっくりと。
3 つの戦略に基づいた、長年にわたる感染者数の減少の推定値。 PC予防化学療法、SAC学童
ICER に関しては、1 年から 10 年の分析で、回復者ごとの追加コストがわずかに増加しました (図 3)。人口における感染者の減少を考慮すると、10 年間治療なしで戦略 B と C で感染を回避するコストは、それぞれ 2.49 米ドルと 0.74 米ドルでした。
1 年および 10 年の分析における回復者 1 人あたりのコスト。 PC予防化学療法、SAC学童
図 4 と 5 は、PC によって回避された感染の数と、無治療の場合と比較した生存者あたりの関連コストを報告しています。 1年以内の有病率は5%から20%の範囲です。特に、有病率が低い場合（たとえば、子供で 10%、成人で 18%）、基本的な状況と比較して、回復者 1 人あたりのコストは高くなります。逆に、普及率が高い場合には、環境に必要なコストが低くなります。
最初の年の有病率の値は、広告感染数の 5% から 20% の範囲です。 PC予防化学療法、SAC学童
初年度の有病率は 5% ～ 20% で、回復者 1 人あたりのコスト。 PC予防化学療法、SAC学童
表 4 は、さまざまな PC 戦略の 1 年および 10 年の範囲における死亡者数と相対コストを復元しています。考慮したすべての有病率について、戦略 C の死亡回避コストは戦略 B よりも低くなります。どちらの戦略でも、コストは時間の経過とともに減少し、有病率が増加するにつれて下降傾向を示します。
この研究では、現在の防除計画の欠如と比較して、線虫症を制御するコスト、線虫症の有病率に対する潜在的な影響、および標準集団における糞便連鎖への影響について、考えられる 2 つの PC 戦略を評価しました。球菌関連死亡の影響。最初のステップとして、有病率のベースライン評価が推奨されます。これには、検査対象者 1 人あたり約 27 ドルの費用がかかります (つまり、250 人の子供を検査すると合計 6,750 ドル)。追加コストは選択した戦略によって異なります。(A) PC プログラムを実装しない (現状、追加コストなし)。 (B) 全人口に対する PC 投与 (治療者 1 人あたり 0.36 米ドル)。 (C) ) または PC アドレス SAC (1 人あたり $0.04)。戦略 B と戦略 C はいずれも、PC 導入の初年度に感染者数の大幅な減少につながります。有病率は学童人口で 15%、成人で 27% となり、感染者の総数は次のようになります。戦略 B と C の実施では、その後、症例数はベースラインの 172,500 件からそれぞれ 77,040 件と 146,700 件に減少しました。その後も感染者数は減少するが、そのペースは緩やかになるだろう。回復者の各コストは、2 つの戦略 (戦略 C と比較して、戦略 B の実施コストは 10 年間でそれぞれ 3.43 ドルと 1.97 ドルと大幅に高い) だけでなく、ベースラインの有病率にも関連します。分析によれば、感染率の増加に伴い、回復者1人あたりの費用は減少傾向にある。 SAC 普及率が 5% の場合、戦略 B では 1 人あたり 8.48 米ドル、戦略 C では 1 人あたり 3.39 米ドルから、普及率が 20% の場合、戦略 B および C では 1 人あたり 2.12 米ドル、1 人あたり 0.85 米ドルに下がります。がそれぞれ採用されています。最後に、これら 2 つの戦略が広告の死滅に与える影響を分析します。戦略 C (1 年範囲でそれぞれ 66 名、10 年範囲で 822 名) と比較して、戦略 B は明らかにより多くの予想死亡をもたらしました (1 年範囲と 10 年範囲でそれぞれ 245 名と 2717 名)。しかし、これに関連するもう一つの側面は、死亡宣告にかかる費用です。どちらの戦略のコストも時間の経過とともに減少し、戦略 C (10 年間で 288 ドル) は B (10 年間で 969 ドル) よりも低くなります。
線虫症を制御するための PC 戦略の選択は、資金の利用可能性、国の保健政策、既存のインフラストラクチャなどのさまざまな要因に基づいて行われます。その後、各国は特定の目標とリソースに関する計画を立てることになります。 SAC で STH を制御するための PC プログラムが導入されているため、イベルメクチンとの統合は合理的なコストでより簡単に実装できると考えられます。 1 人の死亡を避けるためにはコストを削減する必要があることに注意してください。一方で、大きな経済的制限がなければ、全人口へのPCの適用は間違いなく感染のさらなる減少につながるため、線虫全体の死亡数は時間の経過とともに急激に減少するでしょう。実際、後者の戦略は、トリコームや回虫の観察とは対照的に、年齢とともに増加する傾向にある、人口におけるレンサ球菌感染症の観察された分布によって裏付けられる[22]。しかし、STH PC プログラムとイベルメクチンの継続的な統合には追加の利点があり、線虫症に対する効果に加えて非常に価値があると考えられます。実際、イベルメクチンとアルベンダゾール/メベンダゾールの組み合わせは、ベンゾイミダゾール単独よりも旋毛虫に対してより効果的であることが証明されました[23]。これは、成人に比べてこの年齢層の有病率が低いという懸念を払拭するために、SAC における PC の併用を支持する理由となる可能性があります。さらに、検討すべきもう 1 つのアプローチは、SAC の初期計画を立て、その後、可能であれば青少年と成人を対象に拡大することです。他の PC プログラムに参加しているかどうかに関係なく、すべての年齢層も疥癬を含む外部寄生虫に対するイベルメクチンの潜在的な効果の恩恵を受けるでしょう [24]。
PC 治療にイベルメクチンを使用する費用と利益に大きく影響するもう 1 つの要因は、集団内の感染率です。有病率の値が増加すると、感染症の減少がより明確になり、各生存者のコストが減少します。 Streptococcus faecalis に対する PC 実装の閾値を設定するには、これら 2 つの側面のバランスを考慮する必要があります。他の STH については、対象集団の発生率を大幅に減少させることに基づいて、有病率 20% 以上で PC を導入することが強く推奨されることを考慮する必要があります [3]。ただし、感染した被験者の死亡リスクは感染の強さを問わず持続するため、これは S. stercoralis の適切な標的ではない可能性があります。しかし、ほとんどの流行国では、たとえ有病率が低い場合には大便連鎖球菌のPCを維持するコストが高すぎるとしても、治療閾値を有病率の約15～20％に設定するのが最も適切であると考えているかもしれない。さらに、有病率が 15% 以上の場合、血清学的検査は有病率が低い場合よりも信頼性の高い推定値を提供し、偽陽性が多くなる傾向があります [21]。考慮すべきもう1つの要因は、ミクロフィラリアの血液密度が高い患者は致死性脳症のリスクがあることが知られているため、ロアロア流行地域でのイベルメクチンの大規模投与は困難であるということである[25]。
さらに、イベルメクチンは数年間の大規模投与後に耐性が生じる可能性があることを考慮して、薬の有効性を監視する必要があります[26]。
この研究の限界には、重度の線虫症による再感染率や死亡率など、強力な証拠を見つけることができなかったいくつかの仮説が含まれます。どんなに限定的であっても、モデルの基礎となる論文は常に見つかります。もう 1 つの制限は、一部の物流コストがエチオピアで開始されるパイロット研究の予算に基づいているため、他の国で予想される支出とまったく同じではない可能性があることです。同じ研究により、SAC を標的とした PC とイベルメクチンの効果を分析するためのさらなるデータが提供されることが期待されます。イベルメクチン投与のその他の利点（疥癬に対する効果や他の STH の有効性の増加など）は定量化されていませんが、流行国では他の関連する健康介入の文脈でそれらを考慮する可能性があります。最後に、ここでは、水、衛生、個人衛生（WASH）の実践など、STH の蔓延をさらに減らすのに役立つ可能性のある追加の介入 [27] や、実際に世界保健機関が推奨している [3] の影響は測定しませんでした。 。私たちは STH 用の PC と WASH の統合をサポートしていますが、その影響の評価はこの調査の範囲を超えています。
現在の状況 (未治療) と比較して、これらの PC 戦略はどちらも感染率の大幅な減少につながりました。戦略 B は戦略 C よりも多くの死者を出しましたが、後者の戦略に関連するコストは低かったです。考慮すべきもう 1 つの側面は、現在、線虫症のような地域のほぼすべてで、STH を制御するためにベンゾイミダゾールを配布する学校駆虫プログラムが実施されていることです [3]。この既存の学校向けベンズイミダゾール配布プラットフォームにイベルメクチンを追加することで、SAC のイベルメクチン配布コストがさらに削減されます。私たちは、この研究が、大便連鎖球菌の制御戦略を実施したいと考えている国々に有益なデータを提供できると信じています。 PC は感染者数と死亡者数の絶対数を減らすために人口全体に大きな影響を与えることが示されていますが、SAC を標的とした PC はより低いコストで死亡を促進する可能性があります。介入のコストと効果のバランスを考慮すると、イベルメクチン PC の推奨閾値として 15 ～ 20% 以上の有病率が推奨される可能性があります。
Krolewiecki AJ、Lammie P、Jacobson J、Gabrielli AF、Levecke B、Socias E など。 強力な線虫に対する公衆衛生上の対応: 土壌伝播蠕虫を完全に理解する時期が来ています。 PLoS ネグル トロップ ディス。 2013;7(5):e2165。
Buonfrate D、Bisanzio D、Giorli G、Odermatt P、Fürst T、Greenaway C など。線虫感染症の世界的な蔓延。病原体（スイス、バーゼル）。 2020年; 9(6):468。
Montresor A、Mupfasoni D、Mikhailov A、Mwinzi P、Lucianez A、Jamsheed M など。2020 年の土壌媒介虫病対策の世界的な進歩と世界保健機関の 2030 年の目標。 PLoS ネグル トロップ ディス。 2020;14(8):e0008505。
フライタス PE、トラヴァシオ M、マルティ＝ソレール H、ソシアス ME、ロペス WR、クロレヴィツキ AJ。線虫症の世界的負担を推定するためのアプローチとしての線虫症-鉤虫協会: 系統的レビュー。 PLoS ネグル トロップ ディス。 2020;14(4):e0008184。
ブオンフラテ D、フォルメンティ F、ペランディン F、ビソフィ Z。 糞線虫感染症の新しい診断方法。臨床微生物感染症。 2015;21(6):543-52。
Forenti F、Buonfrate D、Prandi R、Marquez M、Caicedo C、Rizzi E など。乾燥血液スポットと従来の血清サンプルの間での Streptococcus faecalis の血清学的比較。かつての微生物。 2016年; 7:1778。
Mounsey K、Kearns T、Rampton M、Llewellyn S、King M、Holt D など。乾燥血液スポットを使用して、大便腸菌の組換え抗原 NIE に対する抗体応答を定義しました。ジャーナル。 2014;138:78-82。
世界保健機関、2020 年における線虫症の制御のための診断方法。バーチャルカンファレンス。世界保健機関、スイス、ジュネーブ。
エンリケス・カマチョ C、ゴッツォ E、エチェバリア J、ホワイト AC ジュニア、寺島 A、サマルビデス F など。 糞線虫感染症の治療におけるイベルメクチンとアルベンダゾールまたはチアベンダゾールの比較。コクラン データベース システム リビジョン 2016。 2016(1): CD007745。
Bradley M、Taylor R、Jacobson J、Guex M、Hopkins A、Jensen J など。顧みられない熱帯病の負担を取り除くための世界的な医薬品寄付プログラムを支援します。 Trans R Soc Trop Med Hyg. 2021. PubMed PMID: 33452881. Epub 2021/01/17.英語
Chosidow A、Gendrel D. [小児における経口イベルメクチンの安全性]。アーチ小児科医: Organ officiel de la Societe francaise de pediatrie。 2016;23(2):204-9。 PubMed PMID: 26697814。EPUB 2015/12/25。リベルメクチンの耐性、子供たちへの耐性。無料。
1950 年から 2100 年までの世界の人口ピラミッド。https://www.populationpyramid.net/africa/2019/。 2021年2月23日訪問。
Knopp S、B person、Ame SM、Ali SM、Muhsin J、Juma S など。ザンジバルの泌尿生殖器系における住血吸虫症の撲滅を目的とした学校および地域社会におけるプラジカンテルの報道：横断的調査。寄生ベクトル。 2016年; 9:5。
ブオンフラテ D、サラス コロナス J、ムニョス J、マルリ BT、ロダリ P、カステリ F など フェカリス菌感染症の治療における複数回投与および単回投与のイベルメクチン（強力治療 1 ～ 4）：多施設、非盲検、第 3 相、ランダム化比較優位試験。ランセットはディスに感染しています。 2019;19(11):1181–90。
Khieu V、Hattendorf J、Schär F、Marti H、Char MC、Muth S など。 カンボジアの子供たちの集団における糞線虫感染と再感染。パラサイト インターナショナル 2014;63(5):708-12。