სტრეპტომიცინი იყო პირველი ანტიბიოტიკი, რომელიც აღმოაჩინეს ამინოგლიკოზიდების კლასში და მომდინარეობს აქტინობაქტერიისგან.სტრეპტომიცებიგვარი1. იგი ფართოდ გამოიყენება როგორც გრამუარყოფითი, ასევე გრამდადებითი ბაქტერიებით გამოწვეული სერიოზული ბაქტერიული ინფექციების სამკურნალოდ, მათ შორის ტუბერკულოზი, ენდოკარდიული და მენინგეალური ინფექციები და ჭირი. მიუხედავად იმისა, რომ ცნობილია, რომ სტრეპტომიცინის მოქმედების პირველადი მექანიზმი არის ცილის სინთეზის დათრგუნვა რიბოზომის შებოჭვით, ბაქტერიულ უჯრედში შეღწევის მექანიზმი ჯერ კიდევ არ არის ნათელი.

დიდი გამტარობის მექანიკური მგრძნობელობის არხი (MscL) არის უაღრესად კონსერვირებული ბაქტერიული მექანოსენსიტიური არხი, რომელიც პირდაპირ გრძნობს დაძაბულობას მემბრანაში.2. MscL-ის ფიზიოლოგიური როლი არის გადაუდებელი გამოშვების სარქველი, რომელიც ეწინააღმდეგება გარემოს ოსმოლარობის მკვეთრ ვარდნას (ჰიპო-ოსმოსური დაქვეითება)3. ჰიპოოსმოსური სტრესის პირობებში წყალი ხვდება ბაქტერიულ უჯრედში, რაც იწვევს მის შეშუპებას, რითაც იზრდება მემბრანის დაძაბულობა; MscL კარიბჭეები ამ დაძაბულობის საპასუხოდ ქმნიან დიდ ფორას დაახლოებით 30 Å4რითაც საშუალებას იძლევა სწრაფად განთავისუფლდეს ხსნარი და გადაარჩინოს უჯრედი ლიზისისგან. დიდი ფორების ზომის გამო, MscL კარი მჭიდროდ რეგულირდება; არასწორად შემავალი MscL არხის გამოხატვა, რომელიც იხსნება ჩვეულებრივზე დაბალი დაძაბულობით, იწვევს ბაქტერიების ნელ ზრდას ან უჯრედების სიკვდილსაც კი5.

ბაქტერიული მექანოსენსიტიური არხები შემოთავაზებულია, როგორც წამლის იდეალური სამიზნეები მათი მნიშვნელოვანი როლის გამო ბაქტერიების ფიზიოლოგიაში და მაღალ ორგანიზმებში იდენტიფიცირებული ჰომოლოგების არარსებობის გამო.6. ამიტომ ჩვენ ჩავატარეთ მაღალი გამტარუნარიანობის ეკრანი (HTS) ნაერთების ძიებაში, რომლებიც აფერხებენ ბაქტერიების ზრდას MscL-ზე დამოკიდებული გზით. საინტერესოა, რომ ჰიტებს შორის აღმოვაჩინეთ ოთხი ცნობილი ანტიბიოტიკი, მათ შორის ფართოდ გამოყენებული ამინოგლიკოზიდები ანტიბიოტიკები სტრეპტომიცინი და სპექტინომიცინი.

სტრეპტომიცინის სიძლიერე დამოკიდებულია MscL-ის გამოხატვაზე ზრდისა და სიცოცხლისუნარიანობის ექსპერიმენტებშიin vivo.ჩვენ ასევე გთავაზობთ მტკიცებულებას MscL არხის აქტივობის პირდაპირი მოდულაციის შესახებ დიჰიდროსტრეპტომიცინის მიერ პატჩის ექსპერიმენტებშიინ ვიტრო. MscL-ის ჩართვა სტრეპტომიცინის მოქმედების გზაზე გვთავაზობს არა მხოლოდ ახალ მექანიზმს, თუ როგორ აღწევს ეს მოცულობითი და მაღალპოლარული მოლეკულა უჯრედში დაბალი კონცენტრაციით, არამედ ახალ ინსტრუმენტებს უკვე ცნობილი და პოტენციური ანტიბიოტიკების პოტენციალის მოდულირებისთვის.