Streptomicinas buvo pirmasis antibiotikas, kuris buvo atrastas aminoglikozidų klasėje ir yra gautas iš aktinobakterijų.Streptomycesgentis1. Jis plačiai naudojamas sunkioms bakterinėms infekcijoms, kurias sukelia tiek gramneigiamos, tiek gramteigiamos bakterijos, įskaitant tuberkuliozę, endokardo ir meningines infekcijas bei marą, gydyti. Nors žinoma, kad pagrindinis streptomicino veikimo mechanizmas yra baltymų sintezės slopinimas jungiantis ribosomą, patekimo į bakterijų ląstelę mechanizmas dar nėra aiškus.

Mechaniškai jautrus didelio laidumo kanalas (MscL) yra labai konservuotas mechaniškai jautrus bakterijų kanalas, kuris tiesiogiai jaučia membranos įtampą2. MscL fiziologinis vaidmuo yra avarinio atleidimo vožtuvo, veikiančio staigiai sumažėjus aplinkos osmoliarumui (hipoosmosinis smūgis), vaidmuo.3. Esant hipoosmosiniam stresui, vanduo patenka į bakterijos ląstelę, todėl ji išsipučia, todėl padidėja membranos įtampa; MscL vartai, reaguodami į šią įtampą, sudaro didelę maždaug 30 Å porą4, tokiu būdu leidžiant greitai išsiskirti tirpioms medžiagoms ir išsaugoti ląstelę nuo lizės. Dėl didelio porų dydžio MscL blokavimas yra griežtai reguliuojamas; MscL kanalo, kuris atsidaro esant žemesnei nei įprasta įtampai, ekspresija sukelia lėtą bakterijų augimą ar net ląstelių mirtį5.

Bakterijų mechaniškai jautrūs kanalai buvo pasiūlyti kaip idealūs vaistų taikiniai dėl jų svarbaus vaidmens bakterijų fiziologijoje ir dėl to, kad aukštesniuose organizmuose nėra nustatytų homologų.6. Todėl atlikome didelio našumo ekraną (HTS), ieškodami junginių, kurie slopins bakterijų augimą priklausomai nuo MscL. Įdomu tai, kad tarp hitų radome keturis žinomus antibiotikus, tarp jų plačiai naudojamus aminoglikozidų antibiotikus streptomiciną ir spektinomiciną.

Streptomicino stiprumas priklauso nuo MscL ekspresijos augimo ir gyvybingumo eksperimentuosein vivo.Mes taip pat pateikiame įrodymų apie tiesioginį MscL kanalo aktyvumo moduliavimą dihidrostreptomicinu atliekant pleistro gnybtų eksperimentusin vitro. MscL dalyvavimas streptomicino veikimo kelyje rodo ne tik naują mechanizmą, kaip ši didelė ir labai polinė molekulė pasiekia ląstelę esant mažoms koncentracijoms, bet ir naujas priemones, skirtas moduliuoti jau žinomų ir galimų antibiotikų stiprumą.