Streptomycin kien l-ewwel antibijotiku li ġie skopert fil-klassi aminoglycoside u huwa derivat minn aktinobatterju tal-Streptomycesġeneru1. Huwa użat ħafna fit-trattament ta 'infezzjonijiet batteriċi serji kkawżati kemm minn batterji Gram-negattivi kif ukoll Gram-pożittivi, inklużi tuberkulożi, infezzjonijiet endokardjali u meninġiali u l-pesta. Għalkemm huwa magħruf li l-mekkaniżmu primarju ta 'azzjoni ta' streptomycin huwa permezz ta 'inibizzjoni tas-sintesi tal-proteini billi jorbot ir-ribosoma, il-mekkaniżmu tad-dħul fiċ-ċellula batterjali għadu mhux ċar.

Il-kanal mekkaniku sensittiv ta' konduttanza kbira (MscL) huwa kanal mekkanikosensittiv batterjali kkonservat ħafna li jħoss direttament it-tensjoni fil-membrana2. Ir-rwol fiżjoloġiku ta 'MscL huwa dak ta' valv ta 'rilaxx ta' emerġenza li jingħalqu fuq tnaqqis akut fl-osmolarità ta 'l-ambjent (downshock ipo-osmotiku)3. Taħt stress ipo-osmotiku, l-ilma jidħol fiċ-ċellula batterika u jġiegħelha tintefaħ, u b'hekk tiżdied it-tensjoni fil-membrana; Xtiebi MscL bi tweġiba għal din it-tensjoni li jiffurmaw pori kbar ta 'madwar 30 Å4, u b'hekk jippermetti r-rilaxx rapidu ta 'soluti u ssalva ċ-ċellula mill-liżi. Minħabba d-daqs kbir tal-pori, MscL gating huwa regolat sewwa; espressjoni ta' kanal MscL mis-gating, li jiftaħ f'tensjonijiet aktar baxxi milli normali, jikkawża tkabbir batterjali bil-mod jew saħansitra mewt taċ-ċelluli5.

Kanali mekkaniċi batterjali sensittivi ġew proposti bħala miri tad-droga ideali minħabba r-rwol importanti tagħhom fil-fiżjoloġija tal-batterja u n-nuqqas ta' omologi identifikati f'organiżmi ogħla.6. Għalhekk għamilna skrin ta' produzzjoni għolja (HTS) li nfittxu komposti li jinibixxu t-tkabbir batterjali b'mod dipendenti fuq MscL. Interessanti, fost il-hits sibna erba 'antibijotiċi magħrufa, fosthom l-antibijotiċi aminoglycosides użati ħafna streptomycin u spectinomicin.

Il-qawwa ta 'streptomycin hija dipendenti fuq l-espressjoni ta' MscL f'esperimenti ta 'tkabbir u vijabbiltàin vivo.Aħna nipprovdu wkoll evidenza tal-modulazzjoni diretta tal-attività tal-kanal MscL minn dihydrostreptomycin f'esperimenti ta 'morsa tal-garżain vitro. L-involviment ta 'MscL fil-mogħdija ta' azzjoni ta 'streptomycin jissuġġerixxi mhux biss mekkaniżmu ġdid għal kif din il-molekula goff u polari ħafna tikseb aċċess għaċ-ċellula f'konċentrazzjonijiet baxxi, iżda wkoll għodod ġodda biex jimmodulaw il-qawwa ta' antibijotiċi diġà magħrufa u potenzjali.