Streptomycine was het eerste antibioticum dat werd ontdekt in de aminoglycosideklasse en is afgeleid van een actinobacterie van deStreptomycesgeslacht1. Het wordt veel gebruikt bij de behandeling van ernstige bacteriële infecties veroorzaakt door zowel Gram-negatieve als Gram-positieve bacteriën, waaronder tuberculose, endocardiale en meningeale infecties en de pest. Hoewel bekend is dat het primaire werkingsmechanisme van streptomycine bestaat uit remming van de eiwitsynthese door binding aan het ribosoom, is het mechanisme van toegang tot de bacteriële cel nog niet duidelijk.

Mechanosensitief kanaal met grote geleiding (MscL) is een sterk geconserveerd bacterieel mechanosensitief kanaal dat direct spanning in het membraan waarneemt2. De fysiologische rol van MscL is die van een noodontlastklep die in werking treedt bij een acute daling van de osmolariteit van de omgeving (hypo-osmotische downshock).3. Onder hypo-osmotische stress dringt water de bacteriecel binnen, waardoor deze opzwelt, waardoor de spanning in het membraan toeneemt; MscL-poorten vormen als reactie op deze spanning een grote porie van ongeveer 30 Å4, waardoor de snelle afgifte van opgeloste stoffen mogelijk wordt en de cel wordt beschermd tegen lysis. Vanwege de grote poriegrootte is MscL-poorten strak gereguleerd; expressie van een verkeerd MscL-kanaal, dat opent bij lagere dan normale spanningen, veroorzaakt langzame bacteriegroei of zelfs celdood5.

Bacteriële mechanosensitieve kanalen zijn voorgesteld als ideale doelwitten voor geneesmiddelen vanwege hun belangrijke rol in de fysiologie van bacteriën en het gebrek aan geïdentificeerde homologen in hogere organismen.6. We hebben daarom een ​​high-throughput screen (HTS) uitgevoerd op zoek naar verbindingen die de bacteriegroei op een MscL-afhankelijke manier zullen remmen. Interessant genoeg vonden we onder de hits vier bekende antibiotica, waaronder de veelgebruikte aminoglycosiden-antibiotica streptomycine en spectinomycine.

De potentie van streptomycine is afhankelijk van de MscL-expressie in groei- en levensvatbaarheidsexperimentenin vivo.We leveren ook bewijs van de directe modulatie van MscL-kanaalactiviteit door dihydrostreptomycine in patch-clamp-experimentenin vitro. De betrokkenheid van MscL bij de werkingsroute van streptomycine suggereert niet alleen een nieuw mechanisme voor de manier waarop dit omvangrijke en zeer polaire molecuul bij lage concentraties toegang krijgt tot de cel, maar ook nieuwe hulpmiddelen om de potentie van reeds bekende en potentiële antibiotica te moduleren.