Streptomycin var det første antibiotikumet som ble oppdaget i aminoglykosideklassen og er avledet fra en aktinobakterie avStreptomycesslekt1. Det er mye brukt i behandlingen av alvorlige bakterielle infeksjoner forårsaket av både gram-negative og gram-positive bakterier, inkludert tuberkulose, endokardiale og meningeale infeksjoner og pesten. Selv om det er kjent at streptomycins primære virkningsmekanisme er gjennom inhibering av proteinsyntese ved å binde ribosomet, er mekanismen for inngang til bakteriecellen ennå ikke klar.

Mekanosensitiv kanal med stor konduktans (MscL) er en svært konservert bakteriell mekanosensitiv kanal som direkte registrerer spenning i membranen2. Den fysiologiske rollen til MscL er en nødutløsningsventil som lukker ved et akutt fall i miljøets osmolaritet (hypo-osmotisk nedstøt)3. Under hypo-osmotisk stress kommer vann inn i bakteriecellen og får den til å svulme opp, og øker dermed spenningen i membranen; MscL-porter som svar på denne spenningen danner en stor pore på omtrent 30 Å4, og muliggjør dermed rask frigjøring av oppløste stoffer og redde cellen fra lysis. På grunn av den store porestørrelsen er MscL-porten tett regulert; uttrykk for en mis-gate MscL-kanal, som åpner ved lavere spenninger enn normalt, forårsaker langsom bakterievekst eller til og med celledød5.

Bakterielle mekanosensitive kanaler har blitt foreslått som ideelle medikamentmål på grunn av deres viktige rolle i fysiologien til bakterier og mangelen på identifiserte homologer i høyere organismer6. Vi utførte derfor en high-throughput screen (HTS) for å søke etter forbindelser som vil hemme bakterievekst på en MscL-avhengig måte. Interessant nok fant vi blant treffene fire kjente antibiotika, blant dem de mye brukte aminoglykosidene antibiotika streptomycin og spectinomycin.

Styrken til streptomycin er avhengig av MscL-ekspresjon i vekst- og levedyktighetseksperimenterin vivo.Vi gir også bevis på direkte modulering av MscL-kanalaktivitet av dihydrostreptomycin i patch clamp eksperimenterin vitro. Involveringen av MscL i streptomycinvirkningsveien antyder ikke bare en ny mekanisme for hvordan dette klumpete og svært polare molekylet får tilgang til cellen ved lave konsentrasjoner, men også nye verktøy for å modulere styrken til allerede kjente og potensielle antibiotika.