Streptomycyna była pierwszym odkrytym antybiotykiem z grupy aminoglikozydów i pochodziła z promieniowców z grupyStreptomycesrodzaj1. Jest szeroko stosowany w leczeniu poważnych infekcji bakteryjnych wywołanych zarówno przez bakterie Gram-ujemne, jak i Gram-dodatnie, w tym gruźlicę, zakażenia wsierdzia i opon mózgowo-rdzeniowych oraz dżumę. Chociaż wiadomo, że główny mechanizm działania streptomycyny polega na hamowaniu syntezy białek poprzez wiązanie się z rybosomami, mechanizm wnikania streptomycyny do komórki bakteryjnej nie jest jeszcze jasny.

Mechanoczuły kanał o dużej przewodności (MscL) to wysoce konserwatywny bakteryjny kanał mechanoczuły, który bezpośrednio wyczuwa napięcie w membranie2. Fizjologiczna rola MscL polega na pełnieniu funkcji awaryjnego zaworu spustowego, który otwiera się w przypadku ostrego spadku osmolarności środowiska (wstrząs hipoosmotyczny).3. Pod wpływem stresu hipoosmotycznego woda przedostaje się do komórki bakteryjnej, powodując jej pęcznienie, zwiększając w ten sposób napięcie w błonie; Bramy MscL w odpowiedzi na to napięcie tworzą duży por o średnicy około 30 Å4, umożliwiając w ten sposób szybkie uwolnienie substancji rozpuszczonych i chroniąc komórkę przed lizą. Ze względu na duży rozmiar porów bramkowanie MscL jest ściśle regulowane; ekspresja błędnie bramkującego kanału MscL, który otwiera się przy niższych niż normalne napięciach, powoduje powolny wzrost bakterii, a nawet śmierć komórki5.

Bakteryjne kanały mechaniczno-wrażliwe zaproponowano jako idealne cele leków ze względu na ich ważną rolę w fizjologii bakterii i brak zidentyfikowanych homologów w organizmach wyższych6. Dlatego przeprowadziliśmy wysokoprzepustowe badanie przesiewowe (HTS) w poszukiwaniu związków, które będą hamować wzrost bakterii w sposób zależny od MscL. Co ciekawe, wśród hitów znaleźliśmy cztery znane antybiotyki, a wśród nich powszechnie stosowane antybiotyki aminoglikozydowe – streptomycynę i spektynomycynę.

Siła streptomycyny zależy od ekspresji MscL w doświadczeniach dotyczących wzrostu i żywotnościna żywo.Dostarczamy również dowodów na bezpośrednią modulację aktywności kanału MscL przez dihydrostreptomycynę w eksperymentach typu patch-clampin vitro. Zaangażowanie MscL w szlak działania streptomycyny sugeruje nie tylko nowy mechanizm uzyskiwania dostępu tej nieporęcznej i wysoce polarnej cząsteczki do komórki w niskich stężeniach, ale także nowe narzędzia do modulowania siły działania już znanych i potencjalnych antybiotyków.