A estreptomicina foi o primeiro antibiótico descoberto na classe dos aminoglicosídeos e é derivada de uma actinobactéria da famíliaStreptomycesgênero1. É amplamente utilizado no tratamento de infecções bacterianas graves causadas por bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, incluindo tuberculose, infecções endocárdicas e meníngeas e peste. Embora se saiba que o principal mecanismo de ação da estreptomicina é através da inibição da síntese protéica pela ligação ao ribossomo, o mecanismo de entrada na célula bacteriana ainda não está claro.

O canal mecanossensível de grande condutância (MscL) é um canal mecanossensível bacteriano altamente conservado que detecta diretamente a tensão na membrana2. O papel fisiológico do MscL é o de uma válvula de liberação de emergência que se comporta após uma queda aguda na osmolaridade do ambiente (choque hipo-osmótico)3. Sob estresse hipo-osmótico, a água entra na célula bacteriana causando seu inchaço, aumentando assim a tensão na membrana; Portas MscL em resposta a esta tensão formando um grande poro de cerca de 30 Å4, permitindo assim a rápida liberação de solutos e salvando a célula da lise. Devido ao grande tamanho dos poros, o controle MscL é rigorosamente regulado; a expressão de um canal MscL com erro de ativação, que abre em tensões mais baixas do que o normal, causa crescimento bacteriano lento ou até mesmo morte celular5.

Canais mecanossensíveis bacterianos têm sido propostos como alvos ideais para medicamentos devido ao seu importante papel na fisiologia das bactérias e à falta de homólogos identificados em organismos superiores6. Portanto, realizamos uma triagem de alto rendimento (HTS) em busca de compostos que inibirão o crescimento bacteriano de maneira dependente de MscL. Curiosamente, entre os resultados encontramos quatro antibióticos conhecidos, entre eles os amplamente utilizados antibióticos aminoglicosídeos estreptomicina e espectinomicina.

A potência da estreptomicina depende da expressão de MscL em experimentos de crescimento e viabilidadein vivo.Também fornecemos evidências da modulação direta da atividade do canal MscL pela diidrostreptomicina em experimentos de patch clampin vitro. O envolvimento de MscL na via de ação da estreptomicina sugere não apenas um novo mecanismo de como esta molécula volumosa e altamente polar obtém acesso à célula em baixas concentrações, mas também novas ferramentas para modular a potência de antibióticos já conhecidos e potenciais.