Стрептомицин был первым антибиотиком, открытым в классе аминогликозидов. Его получают из актинобактерийСтрептомицетырод1. Он широко используется при лечении серьезных бактериальных инфекций, вызванных как грамотрицательными, так и грамположительными бактериями, включая туберкулез, эндокардиальные и менингеальные инфекции и чуму. Хотя известно, что основной механизм действия стрептомицина заключается в ингибировании синтеза белка за счет связывания рибосомы, механизм проникновения в бактериальную клетку еще не ясен.

Механочувствительный канал большой проводимости (MscL) представляет собой высококонсервативный бактериальный механочувствительный канал, который непосредственно ощущает напряжение в мембране.2. Физиологическая роль MscL заключается в роли клапана аварийного сброса, который закрывается при резком падении осмолярности окружающей среды (гипоосмотический дауншок).3. При гипоосмотическом стрессе вода попадает в бактериальную клетку, вызывая ее набухание, тем самым увеличивая напряжение мембраны; Ворота MscL в ответ на это напряжение образуют большую пору размером около 30 Å.4, что позволяет быстро высвободить растворенные вещества и спасти клетку от лизиса. Из-за большого размера пор шлюзование MscL строго регулируется; экспрессия неправильно закрывающегося канала MscL, который открывается при напряжении ниже нормального, вызывает медленный рост бактерий или даже гибель клеток.5.

Бактериальные механочувствительные каналы были предложены в качестве идеальных мишеней для лекарств из-за их важной роли в физиологии бактерий и отсутствия идентифицированных гомологов у высших организмов.6. Поэтому мы провели высокопроизводительный скрининг (HTS) в поисках соединений, которые будут ингибировать рост бактерий MscL-зависимым образом. Интересно, что среди совпадений мы обнаружили четыре известных антибиотика, среди них широко используемые антибиотики-аминогликозиды стрептомицин и спектиномицин.

Эффективность стрептомицина зависит от экспрессии MscL в экспериментах по росту и жизнеспособности.в естественных условиях.Мы также предоставляем доказательства прямой модуляции активности каналов MscL дигидрострептомицином в экспериментах с патч-клампом.in vitro. Участие MscL в пути действия стрептомицина предполагает не только новый механизм того, как эта громоздкая и высокополярная молекула получает доступ к клетке в низких концентрациях, но и новые инструменты для модуляции эффективности уже известных и потенциальных антибиотиков.