Streptomycín bol prvým antibiotikom objaveným v triede aminoglykozidov a pochádza z aktinobaktérieStreptomycesrod1. Je široko používaný pri liečbe závažných bakteriálnych infekcií spôsobených gramnegatívnymi aj grampozitívnymi baktériami, vrátane tuberkulózy, endokardiálnych a meningeálnych infekcií a moru. Hoci je známe, že primárny mechanizmus účinku streptomycínu spočíva v inhibícii syntézy proteínov väzbou na ribozóm, mechanizmus vstupu do bakteriálnej bunky ešte nie je jasný.

Mechanosenzitívny kanál veľkej vodivosti (MscL) je vysoko konzervovaný bakteriálny mechanosenzitívny kanál, ktorý priamo sníma napätie v membráne2. Fyziologická úloha MscL je funkcia núdzového vypúšťacieho ventilu, ktorý sa uzatvára pri akútnom poklese osmolarity prostredia (hypoosmotický downshock)3. Pri hypoosmotickom strese voda vstupuje do bakteriálnej bunky a spôsobuje jej napučiavanie, čím sa zvyšuje napätie v membráne; MscL brány v reakcii na toto napätie vytvárajúce veľký pór asi 30 Á4čo umožňuje rýchle uvoľnenie rozpustených látok a chráni bunku pred lýzou. Kvôli veľkej veľkosti pórov je vrátkovanie MscL prísne regulované; expresia mis-gating MscL kanála, ktorý sa otvára pri nižšom než normálnom napätí, spôsobuje pomalý rast baktérií alebo dokonca bunkovú smrť5.

Bakteriálne mechanosenzitívne kanály boli navrhnuté ako ideálne ciele pre liečivá kvôli ich dôležitej úlohe vo fyziológii baktérií a nedostatku identifikovaných homológov vo vyšších organizmoch.6. Preto sme vykonali vysokovýkonný skríning (HTS), ktorý hľadal zlúčeniny, ktoré budú inhibovať rast baktérií spôsobom závislým od MscL. Zaujímavé je, že medzi hitmi sme našli štyri známe antibiotiká, medzi nimi široko používané aminoglykozidové antibiotiká streptomycín a spektinomycín.

Sila streptomycínu závisí od expresie MscL v experimentoch rastu a životaschopnostiin vivo.Poskytujeme tiež dôkazy o priamej modulácii aktivity kanála MscL dihydrostreptomycínom v experimentoch s náplasťovými svorkamiin vitro. Zapojenie MscL do dráhy účinku streptomycínu naznačuje nielen nový mechanizmus, ako táto objemná a vysoko polárna molekula získava prístup k bunke pri nízkych koncentráciách, ale aj nové nástroje na moduláciu účinnosti už známych a potenciálnych antibiotík.