Streptomycin var det första antibiotikumet som upptäcktes i aminoglykosidklassen och härrör från en aktinobakterie avStreptomycessläkte1. Det används i stor utsträckning vid behandling av allvarliga bakteriella infektioner orsakade av både gramnegativa och grampositiva bakterier, inklusive tuberkulos, endokard- och meningeala infektioner och pesten. Även om det är känt att streptomycins primära verkningsmekanism är genom hämning av proteinsyntes genom att binda ribosomen, är mekanismen för inträde i bakteriecellen ännu inte klar.

Mekanokänslig kanal med stor konduktans (MscL) är en mycket konserverad bakteriell mekanokänslig kanal som direkt känner av spänningar i membranet2. Den fysiologiska rollen för MscL är en nödutlösningsventil som slussar vid ett akut fall i omgivningens osmolaritet (hypo-osmotisk nedslag)3. Under hypoosmotisk stress kommer vatten in i bakteriecellen och får den att svälla, vilket ökar spänningen i membranet; MscL-portar som svar på denna spänning bildar en stor por på cirka 30 Å4, vilket möjliggör snabb frisättning av lösta ämnen och räddar cellen från lys. På grund av den stora porstorleken är MscL-porten hårt reglerad; uttryck av en missgating MscL-kanal, som öppnas vid lägre än normala spänningar, orsakar långsam bakterietillväxt eller till och med celldöd5.

Bakteriella mekanokänsliga kanaler har föreslagits som idealiska läkemedelsmål på grund av deras viktiga roll i bakteriers fysiologi och avsaknaden av identifierade homologer i högre organismer6. Vi utförde därför en high-throughput screen (HTS) för att söka efter föreningar som kommer att hämma bakterietillväxt på ett MscL-beroende sätt. Intressant nog, bland träffarna hittade vi fyra kända antibiotika, bland dem de mycket använda aminoglykosiderna antibiotika streptomycin och spectinomycin.

Styrkan hos streptomycin är beroende av MscL-uttryck i tillväxt- och livsduglighetsexperimentin vivo.Vi tillhandahåller också bevis på den direkta moduleringen av MscL-kanalaktivitet av dihydrostreptomycin i experiment med lappklämmorin vitro. Inblandningen av MscL i streptomycinverkans väg antyder inte bara en ny mekanism för hur denna skrymmande och mycket polära molekyl får tillgång till cellen vid låga koncentrationer, utan också nya verktyg för att modulera styrkan hos redan kända och potentiella antibiotika.