Ang Streptomycin ay ang unang antibiotic na natuklasan sa klase ng aminoglycoside at nagmula sa isang actinobacterium ngStreptomycesgenus1. Ito ay malawakang ginagamit sa paggamot ng mga seryosong bacterial infection na dulot ng parehong Gram-negative at Gram-positive bacteria, kabilang ang tuberculosis, endocardial at meningeal infection at ang salot. Kahit na alam na ang pangunahing mekanismo ng pagkilos ng streptomycin ay sa pamamagitan ng pagsugpo sa synthesis ng protina sa pamamagitan ng pagbubuklod sa ribosome, ang mekanismo ng pagpasok sa bacterial cell ay hindi pa malinaw.

Ang mechanosensitive channel of large conductance (MscL) ay isang napaka-conserved na bacterial mechanosensitive channel na direktang nakadarama ng tensyon sa lamad.2. Ang pisyolohikal na papel ng MscL ay ang isang emergency release valve na humahantong sa isang matinding pagbaba sa osmolarity ng kapaligiran (hypo-osmotic downshock)3. Sa ilalim ng hypo-osmotic stress, ang tubig ay pumapasok sa bacterial cell na nagiging sanhi ng pamamaga nito, kaya tumataas ang tensyon sa lamad; MscL gate bilang tugon sa pag-igting na ito na bumubuo ng isang malaking butas ng halos 30 Å4, kaya nagbibigay-daan para sa mabilis na paglabas ng mga solute at pag-save ng cell mula sa lysis. Dahil sa malaking sukat ng butas, ang MscL gating ay mahigpit na kinokontrol; pagpapahayag ng isang mis-gating MscL channel, na nagbubukas sa mas mababa kaysa sa normal na tensyon, ay nagdudulot ng mabagal na paglaki ng bacteria o kahit na pagkamatay ng cell5.

Ang mga bacterial mechanosensitive channel ay iminungkahi bilang perpektong target ng gamot dahil sa kanilang mahalagang papel sa pisyolohiya ng bakterya at ang kakulangan ng mga natukoy na homologue sa mas mataas na mga organismo6. Kaya naman nagsagawa kami ng high-throughput screen (HTS) na naghahanap ng mga compound na hahadlang sa paglaki ng bacterial sa paraang umaasa sa MscL. Kapansin-pansin, kabilang sa mga hit ay natagpuan namin ang apat na kilalang antibiotic, kasama ng mga ito ang malawakang ginagamit na aminoglycosides antibiotics streptomycin at spectinomycin.

Ang potency ng streptomycin ay nakasalalay sa expression ng MscL sa mga eksperimento sa paglaki at kakayahang umangkopsa vivo.Nagbibigay din kami ng katibayan ng direktang modulasyon ng aktibidad ng channel ng MscL sa pamamagitan ng dihydrostreptomycin sa mga eksperimento sa patch clamp.sa vitro. Ang paglahok ng MscL sa landas ng pagkilos ng streptomycin ay nagmumungkahi hindi lamang ng isang mekanismo ng nobela para sa kung paano nakakakuha ang napakalaki at mataas na polar na molekula ng pag-access sa cell sa mababang konsentrasyon, kundi pati na rin ang mga bagong tool upang baguhin ang potency ng mga kilala at potensyal na antibiotics.