Стрептоміцин був першим відкритим антибіотиком у класі аміноглікозидів і походить від актинобактеріїStreptomycesрід1. Він широко використовується для лікування серйозних бактеріальних інфекцій, спричинених як грамнегативними, так і грампозитивними бактеріями, включаючи туберкульоз, ендокардіальні та менінгеальні інфекції та чуму. Хоча відомо, що основний механізм дії стрептоміцину полягає в інгібуванні синтезу білка шляхом зв’язування з рибосомою, механізм проникнення в бактеріальну клітину ще не з’ясований.

Механочутливий канал великої провідності (MscL) – це висококонсервативний бактеріальний механочутливий канал, який безпосередньо сприймає напругу в мембрані2. Фізіологічна роль MscL полягає в тому, що він виконує роль клапана екстреного випуску, який відкриває ворота при різкому падінні осмолярності середовища (гіпоосмотичний шок).3. При гіпоосмотичному стресі вода потрапляє в бактеріальну клітину, викликаючи її набухання, таким чином збільшуючи напругу в мембрані; Ворота MscL у відповідь на цей натяг утворюють велику пору приблизно 30 Å4, що забезпечує швидке вивільнення розчинених речовин і рятує клітину від лізису. Через великий розмір пор строб MscL жорстко регулюється; експресія неправильного каналу MscL, який відкривається при напрузі, нижчій за нормальний, викликає повільний ріст бактерій або навіть загибель клітин5.

Бактеріальні механочутливі канали були запропоновані як ідеальні мішені для ліків через їх важливу роль у фізіології бактерій та відсутність ідентифікованих гомологів у вищих організмах6. Тому ми провели високопродуктивний скринінг (HTS), шукаючи сполуки, які будуть пригнічувати ріст бактерій залежно від MscL. Цікаво, що серед хітів ми знайшли чотири відомі антибіотики, серед яких широко поширені аміноглікозидні антибіотики стрептоміцин і спектиноміцин.

Ефективність стрептоміцину залежить від експресії MscL в експериментах росту та життєздатностіin vivo.Ми також надаємо докази прямої модуляції активності MscL-каналу дигідрострептоміцином в експериментах із затисканням пластируin vitro. Участь MscL у шляху дії стрептоміцину свідчить не лише про новий механізм того, як ця об’ємна та дуже полярна молекула отримує доступ до клітини при низьких концентраціях, а й про нові інструменти для модуляції ефективності вже відомих і потенційних антибіотиків.